Hva er kreftvaksine?

En kreftvaksine er en vaksine som enten behandler eksisterende kreft eller forhindrer utvikling av kreft. Vaksiner som behandler eksisterende kreft er kjent som terapeutiske kreftvaksiner. Noen / mange av vaksinene er “autologe”, produsert fra prøver tatt fra pasienten, og er spesifikke for pasienten.

Noen forskere hevder at kreftceller rutinemessig oppstår og ødelegges av immunsystemet (immunovervåking); og at svulster dannes når immunforsvaret ikke klarer å ødelegge dem.

Noen typer kreft, som livmorhalskreft og leverkreft, er forårsaket av virus (oncovirus). Tradisjonelle vaksiner mot disse virusene, som HPV-vaksine og hepatitt B-vaksine, forhindrer disse kreftformene. Andre kreftformer er til en viss grad forårsaket av bakterielle infeksjoner (f.eks. Magekreft og Helicobacter pylori). Tradisjonelle vaksiner mot kreftfremkallende bakterier (onkobakterier) er ikke nærmere omtalt i denne artikkelen.

Hvordan fungerer kreftvaksine?

Kreftvaksiner skiller proteiner fra kreftceller og immuniserer pasienter mot disse proteinene som antigener, og vil derfor stimulere immunforsvaret til å drepe kreftcellene. Forskning på kreftvaksiner pågår for behandling av brystkreft, lungekreft, tykktarmskreft, hudkreft, nyrekreft, prostatakreft og andre kreftformer.

En annen metode er å generere en immunrespons in situ hos pasienten ved bruk av onkolytiske virus. Denne metoden ble brukt i legemidlet talimogen laherparepvec, en variant av herpes simplex-virus konstruert for å selektivt replikere i tumorvev og for å uttrykke det immunstimulerende proteinet GM-CSF. Denne metoden forbedrer antitumorimmunresponsen mot tumorantigener som frigjøres etter viral lysis og gir en pasientspesifikk vaksine.

Kliniske studier

I en fase III-studie av follikulært lymfom (en type ikke-Hodgkins lymfom) rapporterte forskere at BiovaxID (i gjennomsnitt) forlenget remisjon med 44,2 måneder, mot 30,6 måneder for kontrollen.

14. april 2009 kunngjorde Dendreon Corporation at deres kliniske fase III-studie av sipuleucel-T, en kreftvaksine designet for å behandle prostatakreft, hadde vist en økning i overlevelse. Dette selskapet mottok godkjenning fra US Food and Drug Administration (FDA) for bruk i behandling av avanserte pasienter med prostatakreft 29. april 2010.

8. april 2008 kunngjorde det New York-baserte selskapet Antigenics at det hadde fått godkjenning for den første terapeutiske kreftvaksinen i Russland. Det er den første godkjenningen av et reguleringsorgan for en kreftimmunterapi. Behandlingen, Oncophage, økte gjentakelsesfri overlevelse med litt mer enn ett år ifølge resultatene av en klinisk fase III-studie. Godkjenningen er for en delmengde av nyrekreftpasienter som er i mellomrisiko for gjentagelse av sykdommen. Selskapet venter på godkjenning i USA og EU., Men vil trenge en ny prøve for FDA-godkjenning.

Midlertidige resultater fra en fase III-studie av talimogen laherparepvec i melanom viste en signifikant tumorrespons sammenlignet med administrering av GM-CSF alene.

Godkjente onkovaksiner

Oncophage ble godkjent i Russland i 2008 for nyrekreft. Denne vaksinen markedsføres av Antigenics Inc.

Sipuleucel-T, Provenge, ble godkjent av FDA i april 2010 for metastatisk hormon-ildfast prostatakreft. Denne kreftvaksinen markedsføres av Dendreon Corp.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ble godkjent av FDA i 1990 som en vaksine for tidlig stadium av blærekreft. BCG kan administreres intravesisk (direkte i blæren) eller som et hjelpestoff i andre kreftvaksiner.

Forlatt forskning

CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (MyVax personalisert immunterapi) og FavId FavId (Favrille Inc) er eksempler på kreftvaksineprosjekter som er avsluttet på grunn av dårlige fase III- og IV-resultater.

Ønskelige egenskaper

Kreftvaksiner søker å målrette mot et tumorspesifikt antigen, skilt fra selvproteiner. Valg av passende adjuvans for å aktivere antigenpresenterende celler for å stimulere immunresponser, er nødvendig. Bacillus Calmette-Guérin, et aluminiumbasert salt og en squalen-olje-vann-emulsjon er godkjent for klinisk bruk. En effektiv vaksine bør også stimulere langtidsimmunhukommelse for å forhindre gjentakelse av svulst. Noen forskere hevder at både det medfødte og adaptive immunforsvaret må aktiveres for å oppnå total tumoreliminering.

Svulstantigener

Tumorantigener er delt inn i to kategorier: delte tumorantigener; og unike tumorantigener. Delt antigener uttrykkes av mange svulster. Unike tumorantigener skyldes mutasjoner indusert gjennom fysiske eller kjemiske kreftfremkallende stoffer; de uttrykkes derfor bare av individuelle svulster.

I en tilnærming inneholder vaksiner hele tumorceller, selv om disse vaksinene har vært mindre effektive når det gjelder å fremkalle immunresponser i spontane kreftmodeller. Definerte svulstantigener reduserer risikoen for autoimmunitet, men fordi immunresponsen er rettet mot en enkelt epitop, kan svulster unngå ødeleggelse gjennom antigentapsvarians. En prosess som kalles «spredning av epitop» eller «provosert immunitet» kan dempe denne svakheten, da noen ganger kan en immunrespons mot et enkelt antigen føre til immunitet mot andre antigener på samme svulst.

For eksempel, siden Hsp70 spiller en viktig rolle i presentasjonen av antigener av ødelagte celler inkludert kreftceller, kan dette proteinet brukes som en effektiv adjuvans i utviklingen av antitumorvaksiner.

Hypoteserte problemer

En vaksine mot et bestemt virus er relativt enkelt å lage. Viruset er fremmed for kroppen, og uttrykker derfor antigener som immunsystemet kan gjenkjenne. Videre gir virus vanligvis bare noen få levedyktige varianter. Derimot har det vært problematisk å utvikle vaksiner for virus som konstant muterer som influensa eller HIV. En svulst kan ha mange celletyper av celler, hver med forskjellige celleoverflate-antigener. Disse cellene er avledet fra hver pasient og viser få antigener som er fremmede for den enkelte. Denne årsaken gjør det vanskelig for immunforsvaret å skille kreftceller fra normale celler. Noen forskere mener at nyrekreft og melanom er de to kreftformene med mest bevis på spontane og effektive immunresponser, muligens fordi de ofte viser antigener som vurderes som fremmede. Mange forsøk på å utvikle kreftvaksiner er rettet mot disse svulstene. Provenges suksess i prostatakreft, en sykdom som aldri spontant trekker seg tilbake, antyder imidlertid at andre kreftformer enn melanom og nyrekreft kan være like mottakelige for immunanfall.

Imidlertid har de fleste kliniske studier med vaksine mislyktes eller hadde beskjedne resultater i henhold til standard RECIST-kriteriene. De nøyaktige årsakene er ukjente, men mulige forklaringer inkluderer:

• Sykdomstrinnet er for avansert: store svulstavleiringer undertrykker aktivt immunforsvaret ved hjelp av mekanismer som sekresjon av cytokiner som hemmer immunaktiviteten. Det mest passende stadiet for en kreftvaksine vil sannsynligvis være tidlig når svulstvolumet er lavt, noe som kompliserer prøveprosessen, som tar opptil fem år og krever at mange pasienter når målbare sluttpunkter. Et alternativ er å målrette pasienter med gjenværende sykdom etter kirurgi, strålebehandling eller cellegift som ikke skader immunforsvaret.
• Rømningstapvarianter (som er rettet mot et enkelt tumorantigen) vil sannsynligvis være mindre effektive. Svulster er heterogene, og antigenuttrykk varierer markant mellom svulster (selv hos samme pasient). Den mest effektive vaksinen vil sannsynligvis øke immunforsvaret mot et bredt spekter av tumorantigener for å minimere sjansen for at tumoren muterer og blir resistent mot behandlingen.
• Tidligere behandlinger kan ha modifisert svulster på måter som opphever vaksinen. (Mange kliniske studier behandlet pasienter etter cellegift som kan ødelegge immunforsvaret. Pasienter som er immunsupprimerte er ikke gode kandidater for vaksiner.)
• Noen svulster utvikler seg raskt og / eller uforutsigbart, og de kan overgå immunforsvaret. Å utvikle en moden immunrespons på en vaksine kan kreve måneder, men noen kreftformer (f.eks. Avansert bukspyttkjertel) kan drepe pasienter på kortere tid.
• Mange kliniske studier med kreftvaksine retter seg mot pasientens immunrespons. Korrelasjoner viser vanligvis at pasientene med sterkest immunrespons levde lengst, og ga bevis for at vaksinen virker. En alternativ forklaring er at pasienter med best immunrespons var sunnere pasienter med bedre prognose, og ville ha overlevd lengst selv uten vaksine.

Anbefalinger

I januar 2009 ga en gjennomgangsartikkel anbefalinger for vellykket utvikling av onkovaksine som følger:

• Målinnstillinger med lav sykdomsbyrde.
• Gjennomfør randomiserte fase II-studier slik at fase III-programmet får tilstrekkelig kraft.
• Ikke randomiser antigen pluss adjuvans versus adjuvans alene. Målet er å etablere klinisk nytte av immunterapi (dvs. adjuvansert vaksine) i forhold til standard for pleie. Adjuvansen kan ha en klinisk effekt på lavt nivå som skjev forsøket, og øker sjansene for falskt negativt.
• Baser utviklingsbeslutninger på kliniske data i stedet for immunresponser. Endepunkter fra tid til hendelse er mer verdifulle og klinisk relevante.
• Design regulatorisk inn i programmet fra begynnelsen; invester tidlig i produksjon og produktanalyser.