En ny studie har avslørt hvordan en kronisk blodkreft blir til en malignitet. Funnene i denne studien kan føre til nye terapier og forebyggingsstrategier.
En type kronisk leukemi kan småkoke i mange år. Noen pasienter kan trenge behandling for å håndtere denne typen blodkreft – kalt myeloproliferative neoplasmer (MPN) – mens andre kan gå gjennom lange perioder med vaktsom venting. Men for en liten prosentandel av pasientene kan den langsommere sykdommen forvandle seg til en aggressiv kreft, kalt sekundær akutt myeloid leukemi, som har få effektive behandlingsalternativer. Legene vet svært lite om hvordan denne transformasjonen finner sted.
Men nå har forskere ved School of Medicine, Washington University i St. Louis identifisert et viktig overgangspunkt i skiftet fra kronisk til aggressiv leukemi. De har vist at blokkering av et nøkkelmolekyl i overgangsveien forhindrer denne farlige sykdomsprogresjonen hos mus med modeller av denne sykdommen og hos mus med svulster tatt fra menneskelige pasienter.
Funnene ble publisert 29. desember 2022 i tidsskriftet Nature Cancer.
«Sekundær akutt myeloid leukemi har en dyster prognose,» sa seniorforfatter Stephen T. Oh, MD, PhD, en førsteamanuensis i medisin og meddirektør for avdelingen for hematologi ved School of Medicine. «Nesten hver pasient som utvikler akutt leukemi etter en historie med myeloproliferative neoplasmer vil dø av sykdommen. Derfor er et hovedfokus i vår forskning å bedre forstå denne konverteringen fra kronisk til aggressiv sykdom og å utvikle bedre terapier og forebyggingsstrategier for disse pasientene.»
Denne studien antyder at hemming av dette sentrale overgangsmolekylet – kalt DUSP6 – hjelper til med å overvinne motstanden som disse kreftformene ofte utvikler mot JAK2-hemmere, terapien som vanligvis brukes til å behandle dem. JAK2-hemmere er en antiinflammatorisk terapi som også brukes til å behandle revmatoid artritt.
«Disse pasientene blir ofte behandlet med JAK2-hemmere, men sykdommen deres utvikler seg til tross for denne behandlingen, så vi prøver også å identifisere hvordan sykdommen kan forverres selv ved JAK2-hemming,» sa Stephen. Doktor Stephen behandler pasienter ved Siteman Cancer Center ved Barnes-Jewish Hospital og Washington University School of Medicine.
Forskerne foretok et dypdykk i genetikken til disse svulstene, både under den langsomme kroniske fasen og etter at sykdommen hadde forvandlet seg til den aggressive formen mens pasientene tok JAK2-hemmere. DUSP6-genet skilte seg ut som sterkt uttrykt i de 40 pasientene hvis svulster ble analysert i denne studien.
Ved å bruke genetiske teknikker for å slette DUSP6-genet forhindret overgangen til aggressiv sykdom hos mus med modeller av denne kreften. Forskerne testet også en medikamentforbindelse som hemmer DUSP6 og fant at denne forbindelsen – kun tilgjengelig for dyreforskning – stoppet progresjonen av den kroniske sykdommen til den aggressive sykdommen i to forskjellige musemodeller av kreften og i mus med humane svulster tatt fra pasienter. Å redusere DUSP6-nivåer både genetisk og med et medikament reduserte også betennelse i disse modellene.
Siden stoffet som hemmer DUSP6 ikke er tilgjengelig for kliniske studier på mennesker, er Stephen og hans kolleger interessert i å utforske behandlingsmetoder som hemmer et annet molekyl som de fant aktiveres nedstrøms for DUSP6 og også opprettholder de negative effektene av DUSP6. Det er legemidler i kliniske studier som hemmer dette nedstrøms molekylet, kjent som RSK1. Legen Stephens team er interessert i å undersøke disse stoffene for deres potensiale til å blokkere den farlige overgangen fra kronisk til aggressiv sykdom og adressere resistens mot JAK2-hemming.
«En fremtidig klinisk studie kan inkludere myeloproliferative neoplasmapasienter som tar JAK2-hemmere og vise tegn på at sykdommen deres forverres,» sa doktor Stephen. «På den tiden kunne vi legge til den typen RSK-hemmere som nå er i utprøving til terapien deres for å se om den hjelper til med å blokkere utviklingen av sykdommen til en aggressiv sekundær akutt myeloid leukemi. En nyutviklet RKS-hemmer er i fase 1 kliniske studier for pasienter med brystkreft, så vi håper arbeidet vårt gir et lovende grunnlag for å utvikle en ny behandlingsstrategi for pasienter med denne kroniske blodkreften.»
Informasjonskilde: Washington University School of Medicine
Kong T, et al. DUSP6 medierer resistens mot JAK2-hemming og driver leukemiprogresjon. Nature Cancer Journal. 29. desember 2022.
Discussion about this post