Når vil det være en kur for spinal muskelatrofi? Forskningsoppdatering

SMA-typer

Mutasjoner i SMN1-genet forårsaker SMA. Antall kopier av et annet gen, kjent som SMN2, påvirker alvorlighetsgraden av tilstanden. SMN1 og SMN2 gir instruksjoner for å lage et protein kalt survival motor neuron (SMN).

SMN er nødvendig for å opprettholde motoriske nevroner, cellene som overfører signaler fra hjernen og ryggmargen, som forteller musklene å trekke seg sammen og lar kroppen bevege seg.

Symptomer på SMA inkluderer:

• svake armer og ben
• manglende evne til å stå eller sitte opp uten støtte
• problemer med å puste

Avhengig av antall kopier av SMN2 en person har, finnes det flere forskjellige typer SMA.

Type 1 SMA

Personer med type 1 SMA har vanligvis bare to SMN2-gener.

Type 1 SMA er den vanligste og mest alvorlige formen for SMA. Symptomer på type 1 SMA, også kjent som Werdnig-Hoffman sykdom, har en tendens til å starte i løpet av de første 6 månedene etter fødselen.

Forventet levealder for barn med denne typen SMA pleide å være ca. 2 år. Men utsiktene er bedre på grunn av nyere behandlinger. Nå kan barn diagnostisert med denne typen SMA overleve i flere år.

Type 2 SMA

Personer med type 2, eller middels, SMA har vanligvis tre eller flere SMN2-gener. Symptomer på type 2 SMA begynner vanligvis når en baby er mellom 7 og 18 måneder gammel.

Mindre vanlige typer

Type 3 SMA, også kalt late-onset SMA, eller Kugelberg-Welander sykdom, er en mindre alvorlig form for SMA. Symptomer begynner vanligvis etter 18 måneders alder.

Symptomer på type 4, eller voksendebut, SMA begynner vanligvis i tidlig voksen alder, oftest etter 35 år.

Det finnes også andre, mindre vanlige former for SMA som er forårsaket av mutasjoner i andre gener.

Forskning og kliniske studier

Forskning for nye behandlinger for SMA pågår.

Mange forskere tror at det vil kreve en kombinasjon av behandlinger for å gi mest mulig nytte.

For tiden er en rekke forskjellige mekanismer under etterforskning. Disse inkluderer:

Korrigering av SMN1-genet

Farmaselskapet Novartis produserer onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), en intravenøs medisin som er ment å behandle SMA hos barn under 2 år.

Selskapet studerer et lignende medikament som vil bli levert intratekalt (injisert inn i væsken som omgir ryggmargen). Denne leveringsmetoden kan gjøre dette behandlingsalternativet tilgjengelig for eldre SMA-pasienter.

Forskere ser også på bruken av ny DNA-redigeringsteknologi kalt CRISPR/Cpf1 for å konvertere SMN2-genet til et SMN1-lignende gen. Denne forskningen er i sitt tidlige stadiermen det kan potensielt resultere i en kur hvis det viser seg effektivt som behandling hos mennesker.

Modifisering av SMN2-gener

Novartis jobber også med et medikament kalt branaplam (LMI070), som har som mål å øke mengden funksjonelt SMN-protein SMN2-genet produserer. Midlet studeres nå i små fase I- og fase II-studier hos spedbarn med type 1 SMA.

Shift Pharmaceuticals utvikler et medikament kalt E1v1.11, som har som mål å behandle alle typer SMA ved å bruke en persons eget genom for å øke produksjonen av SMN-protein.

E1v1.11 er et antisense-oligonukleotid (ASO) som for tiden er i dyreforsøk.

Målretting av muskelfunksjon

Cytokinetics og Astellas Pharma utvikler reldesemtiv, en rask skjelettmuskel troponinaktivator (FSTA) som antas å føre til en økning i skjelettmuskulaturens evne til å trekke seg sammen.

Midlet har allerede vist lovende resultater for de med type 2, type 3 og type 4 SMA i en fase II klinisk studie.

Apitegromab, som Scholar Rock utviklet, øker muskelveksten ved å hemme aktiveringen av en muskelveksthemmer kjent som myostatin.

Dette stoffet har som mål å forbedre motorisk funksjon hos personer med SMA. En fase II proof-of-concept-studie pågår hos personer med type 2 og 3 SMA. En midlertidig analyse av rettssaken har allerede vist potensielle fordeler, med flere data som forventes å bli utgitt i år.

Biogen, produsenten av nusinersen (Spinraza), utvikler også BIIB110 (ActRIIA/B ligandfelle). Dette middelet hemmer både myostatin og relaterte faktorer kjent som aktiviner. Den er for tiden i fase I-utvikling.

Det er viktig å merke seg at målretting mot muskelen ikke løser det underliggende genetiske problemet som forårsaker SMA. Derfor er det mer sannsynlig at legemidler som forbedrer muskelfunksjonen brukes i kombinasjon med andre terapier som virker på SMN-genene.

Beskytter motoriske nevroner

Motoriske nevroner er nervecellene som forverres hos personer med SMA. Forskere er ute etter å finne nye terapier som forhindrer motoriske nevroner i å bli dysfunksjonelle.

Disse typer terapier, hvis de lykkes, vil sannsynligvis bli brukt i kombinasjon med andre legemidler som adresserer det underliggende genetiske problemet ved SMA.

Aktuelle behandlingsalternativer

Tre legemidler er godkjent for SMA.

Nusinersen (Spinraza)

Spinraza var FDA godkjent i 2016 for å behandle alle former for SMA hos barn og voksne.

Det er et antisense-oligonukleotid som virker ved å øke produksjonen av SMN-proteinet i full lengde og administreres intratekalt (injiseres i væsken som omgir ryggmargen) som en engangsbehandling.

Spinraza ble vist å være gunstig hos omtrent 40 prosent av pasientene med type 1 infantil-debut SMA som fikk det.

Onasemnogen abeparovec-xioi (Zolgensma)

Zolgensma, godkjent i 2019, er en genterapi som er godkjent for å behandle kun barn under 2 år med SMA. Med dette middelet leverer en viral vektor et funksjonelt humant SMN-gen til de motoriske nevronene.

Risdiplam (Evrysdi)

Evrysdi var FDA godkjent i 2020 for å behandle SMA hos pasienter i alderen 2 måneder og eldre. Det er et lite molekyl SMN2 skjøtemodifikator som administreres oralt.

Andre behandlinger

Flere andre terapier kan hjelpe med muskelsvakhet og forbedre uavhengighet for de med SMA, inkludert:

• fysioterapi
• ergoterapi
• rehabilitering
• hjelpemidler, som tannregulering, ortos og rullestoler

Outlook

Timing er kritisk når det gjelder SMA-behandlinger. Studier har vist at mange nye behandlingsformer fungerer best før barn begynner å få symptomer, eller så snart etter diagnose som mulig, sammenlignet med de som venter med å begynne behandlingen.

Nye behandlinger godkjent i løpet av de siste årene har gitt personer med SMA forbedringer i motorisk funksjon og forlenget levetid for de med de alvorligste formene for SMA.

Selv om det foreløpig ikke finnes noen kur for SMA, pågår viktig forskning. Ettersom forskere lærer mer om genredigering og andre tilnærminger for å behandle de underliggende genetiske årsakene til SMA, vil scenarioet sannsynligvis endre seg raskt.