10 bivirkninger av metotreksat og alternative medisiner

Metotreksat er et velkjent medikament som leger bruker av to svært forskjellige årsaker. I høye doser bruker leger metotreksat til å behandle visse kreftformer. Ved lave ukentlige doser som brukes mot inflammatoriske sykdommer, fungerer metotreksat som et sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel og som behandling mot psoriasis og noen andre immunforstyrrelser. I praksis kontrollerer metotreksat ofte leddhevelse og hudsykdommer bedre enn eldre alternative medisiner, og det er derfor mange spesialister fortsatt starter med det først.

Metotreksatmedisiner selges også under handelsnavn som Metoject, Ledertrexate, Maxtrex, Metex, Rheumatrex eller Trexall.

Virkningsmekanisme for metotreksatmedisiner

Metotreksat er et folatantagonistmedikament. Etter at du har tatt medisinen, omdanner kroppen din noe av metotreksatet til langlivede polyglutamatformer inne i cellene. Disse formene hemmer enzymer i folatveien, særlig dihydrofolatreduktase og andre trinn som er viktige for å lage nukleotider og metyleringskofaktorer. Ved lave ukentlige doser som brukes mot inflammatoriske sykdommer, øker metotreksat også lokale antiinflammatoriske signaler (for eksempel adenosin) og reduserer immuncellers proliferasjon og produksjon av inflammatoriske mediatorer. Disse kombinerte effektene reduserer betennelse og bremser vevsskade.

Bivirkninger av metotreksatmedisinering

De viktigste gruppene av bivirkninger av metotreksat er:

• Gastrointestinale problemer: kvalme, oppkast, diaré, magesår, stomatitt.
• Levervirkninger: forhøyede leverenzymer, langvarig risiko for fibrose eller skrumplever (sjeldent ved riktig overvåking).
• Effekter på blodet (benmargen): lavt antall hvite blodlegemer, lavt antall blodplater, anemi, sjelden pancytopeni.
• Effekter på lungene: akutt eller subakutt interstitiell pneumonitt og andre lungereaksjoner.
• Infeksjonsrisiko: mer utsatt for alvorlige bakterielle, sopp- og virusinfeksjoner.
• Hud og hår: tynnere hår, hudutslett, lysfølsomhet; sjeldne alvorlige hudreaksjoner.
• Reproduksjonseffekter og fødselsdefekter: embryo-fostertoksisitet og nedsatt fruktbarhet.
• Nyrevirkninger: nedsatt nyrefunksjon og, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt (ved høye doser).
• Effekter på nervesystemet: sjelden nevrotoksisitet (spesielt ved høye doser eller intratekale doser).
• Andre bivirkninger: tretthet, hodepine og sekundære maligniteter (sjeldne).

Neste vil vi forklare bivirkninger og veilede deg i hvordan du kan unngå eller redusere dem.

1. Gastrointestinal toksisitet: kvalme, oppkast, diaré, magesår

Metotreksat forstyrrer raskt delende celler i slimhinnen i tarmen og munnen, fordi disse cellene er avhengige av folatveier for normal reparasjon og fornyelse. Folatmangel og lokal slimhinnetoksisitet forårsaker magesår og kvalme.

Blant personer som tar lave doser en gang i uken for ikke-kreftrelaterte tilstander, forekommer kvalme, oppkast og stomatitt hos opptil 10 %. Slimhinne- og hudsymptomer (munnsår, utslett) forekommer i høyere grad (opptil 30 %).

Hvordan redusere denne risikoen:

• Ta folsyre eller folinsyre som foreskrevet av legen din. Flere studier og systematiske gjennomganger viser at tilskudd av folsyre reduserer gastrointestinale og slimhinne-bivirkninger uten å redusere behandlingseffektiviteten. Vanlige doser er 1 mg daglig eller en enkelt dose på 5 mg ukentlig på en dag uten metotreksat; følg spesialistens instruksjoner.
• Bruk parenteral (injeksjon) metotreksat hvis orale bivirkninger vedvarer; injeksjon forårsaker ofte mindre kvalme.
• Spør legen din om tiltak mot kvalme og munnhygiene (munskylling med salt og natron, lokale geler).
• Ta aldri metotreksatmedisiner daglig med mindre en spesialist har forskrevet det; daglig dosering ved en feiltakelse forårsaker alvorlig toksisitet. Produktetiketten advarer sterkt mot dødelige doseringsfeil.

2. Levertoxicitet: forhøyede transaminaser, fibrose (langvarig)

Metotreksat reduserer folatlagrene i leveren og kan forårsake mitokondrielle og metabolske endringer som belaster levercellene. Gjentatte transaminaseforhøyelser gjenspeiler denne hepatocellulære belastningen; ved svært stor kumulativ eksponering for metotreksat eller ytterligere risikofaktorer kan fibrose utvikles.

Metaanalyse av kliniske studier og observasjonsdata viser at unormale leverenzymer er vanlige. Forekomsten av leverbivirkninger er rundt 11 % hos brukere av metotreksat. Langvarige alvorlige bivirkninger som skrumplever er sjeldne.

Hvordan redusere denne risikoen:

• Unngå alkohol; alkohol øker risikoen for leverskade betydelig.
• Gjennomfør leverfunksjonstester og deretter regelmessig overvåking (hyppigheten avhenger av veiledning og andre risikofaktorer). Hvis transaminasene stiger gjentatte ganger, kan legen din stoppe eller redusere dosen og undersøke andre årsaker til leverproblemer.
• Ta foreskrevet folsyretilskudd; studier viser at folsyre reduserer bivirkninger på leveren.
• Hvis du har kronisk viral hepatitt, fettlever, høyt alkoholforbruk eller annen leversykdom, bør du diskutere alternative medisiner – legen din kan velge et annet legemiddel.
• Bruk den laveste effektive dosen og vurder parenteral administrering hvis problemene vedvarer.

3. Benmargssuppresjon: lavt antall hvite blodlegemer, anemi, lavt antall blodplater, sjelden pancytopeni

Metotreksat hemmer DNA-syntesen i forløperceller i benmargen samt i andre raskt delende celler; folatmangel forsterker denne effekten.

Klinisk signifikant pancytopeni er sjelden, men reell. Gjennomganger rapporterer om klinisk signifikant benmargssuppresjon hos omtrent 1–2 % av personer som tar metotreksatmedisiner for behandling av revmatoid artritt. Risikoen øker ved høyere dosering, nedsatt nyrefunksjon, samtidig bruk av andre legemidler og doseringsfeil.

Hvordan redusere denne risikoen:

• Utfør rutinemessige fullstendige blodtallstester.
• Ta folinsyretilskudd; folatreplisering reduserer hematologisk toksisitet.
• Unngå interagerende medisiner som øker metotreksatnivået (for eksempel kan visse ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler redusere nyreclearance ved høye doser).
• Juster dosen for personer med nedsatt nyrefunksjon; unngå å bruke metotreksat hvis nyrefunksjonen din er alvorlig nedsatt.
• Hvis du får feber, magesår, alvorlige blåmerker eller blødninger, må du umiddelbart kontakte legen din for å få tatt blodprøver.

4. Lungetoksisitet: akutt eller subakutt interstitiell pneumonitt

Denne bivirkningen er sjelden. Typiske symptomer er tørr hoste, kortpustethet og feber.

Fortell legen din om du har hatt en lungesykdom før du begynner å ta medisinen.

Hvis du opplever hoste, kortpustethet eller feber, må du umiddelbart informere legen din. Hvis legene mistenker metotreksatrelatert pneumonitt, vil de stoppe medisinen og ofte behandle med kortikosteroidmedisiner.

Røykeslutt reduserer den generelle lungerisikoen.

Legen din vil vurdere risikoen hvis du allerede har interstitiell lungesykdom og kan velge alternative behandlinger.

5. Økt risiko for infeksjoner

Metotreksat demper immunforsvaret. Denne dempingen reduserer skadelig betennelse, men reduserer også evnen til å bekjempe noen infeksjoner og kan føre til reaktivering av latente infeksjoner som hepatitt B eller tuberkulose.

Det er rapportert om alvorlige og opportunistiske infeksjoner, og produktetiketten advarer om livstruende infeksjoner. Risikoen avhenger av dose, samtidig medisinering (for eksempel øker kombinasjon med biologiske midler infeksjonsrisikoen) og andre helsemessige forhold.

Hvordan redusere denne risikoen:

• Undersøk for latent tuberkulose og kronisk viral hepatitt før du begynner å ta metotreksatmedisiner.
• Sørg for at vaksinasjonene dine er oppdaterte; unngå levende vaksiner mens du tar metotreksatmedisiner.
• Rapporter feber, vedvarende hoste eller andre tegn på infeksjon umiddelbart.

6. Reproduksjonseffekter og teratogenisitet

Fordi metotreksat blokkerer folatavhengige veier som er nødvendige for DNA-syntese og embryonal utvikling, er det teratogent og kan forårsake spontanabort og medfødte misdannelser.

Metotreksat forårsaker embryo-fostertoksisitet når det gis til gravide kvinner; som et resultat er dette legemidlet kontraindisert under graviditet for ikke-kreftrelaterte sykdommer. Profesjonell veiledning anbefaler at menn og kvinner slutter å ta metotreksat før de prøver å bli gravide – vanligvis minst tre måneder for menn og minst én eggløsningssyklus (ofte anbefales tre måneder) for kvinner.

Hvis du er gravid, planlegger å bli gravid eller ammer, må du ikke bruke metotreksat for ikke-kreftrelaterte sykdommer. Bruk effektive prevensjonsmidler mens du tar medisinen og inntil spesialisten din anbefaler at det er trygt å slutte.

Hvis du blir gravid mens du tar metotreksat, må du umiddelbart kontakte legen din.

7. Effekter på nyrene

Nyrene skiller ut metotreksat. Redusert nyreclearance eller legemidler som reduserer nyreclearance kan øke metotreksatkonsentrasjonen og øke toksisiteten.

Alvorlig nyretoksisitet og sjeldne irreversible nyresvikt forekommer hovedsakelig ved høydoserte behandlinger som brukes i onkologi, men selv lavdosert behandling kan forårsake nyreproblemer hvis det foreligger andre risikoer eller doseringsfeil oppstår. Produktetikettene advarer om nyreovervåking.

8. Bivirkninger på hud og hår, sjeldne alvorlige hudreaksjoner og sekundære maligniteter

Effekter på raskt delende hudceller forårsaker tynnere hår og hudutslett. I sjeldne tilfeller er endret immunovervåking assosiert med lymfoproliferative lidelser. Svært sjeldne alvorlige hudreaksjoner kan være livstruende.

Tynnere hår og milde hudutslett er vanlig. Alvorlige reaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom er svært sjeldne. Produktinformasjonen dokumenterer rapporter om sekundære maligniteter, men risikoen hos godt overvåkede revmatiske pasienter er lav.

Hvordan redusere denne risikoen:

• Bruk solbeskyttelse; metotreksat kan øke lysfølsomheten.
• Rapporter nye eller alvorlige hudutslett umiddelbart.
• Hvis spesialisten din forskriver andre immunmodulerende medisiner, bør du diskutere langvarig kreftovervåking etter behov.

Hvem bør ikke bruke metotreksat? Hva er alternative medisiner?

Du bør ikke bruke metotreksat i følgende tilfeller, med mindre en spesialist gir svært klare begrunnelser og nøye overvåking:

• Du er gravid eller ammer, eller du planlegger å bli gravid i nær fremtid.
• Du har alvorlig leversykdom, aktiv viral hepatitt eller høyt alkoholforbruk.
• Du har alvorlig nyresvikt (legen din vil ofte unngå metotreksat når din glomerulære filtreringshastighet er under en bestemt terskel).
• Du har alvorlige eksisterende bloddyskrasier eller ukontrollert benmargssuppresjon.
• Du har en aktiv, alvorlig infeksjon eller laboratoriebevis på immunsvikt.
• Du har kjent overfølsomhet overfor metotreksat.

Hvis metotreksat ikke er egnet for deg, kan legen din diskutere alternative medisiner avhengig av sykdommen som behandles og dine individuelle risikoer:

• For inflammatorisk leddgikt (for eksempel revmatoid artritt): vurder sulfasalazin eller hydroksyklorokin (begge medisinene brukes ofte når graviditet planlegges), eller leflunomid som et annet oralt alternativ (men leflunomid har også risiko for lever og graviditet). Biologiske sykdomsmodifiserende midler (for eksempel tumornekrosefaktorhemmere som etanercept eller adalimumab, eller andre biologiske midler som abatacept, rituximab eller tocilizumab) er effektive alternative medisiner når orale medisiner er uegnet eller ineffektive; legen din vil vurdere risikoen for infeksjon og kreft ved disse alternativene.
• For psoriasis: alternativene inkluderer topiske behandlinger, fototerapi, ciklosporin, biologiske midler eller acitretin, avhengig av alvorlighetsgrad og graviditetsplaner.
• For personer med leversykdom eller alkoholbruk: legen din vil vanligvis unngå metotreksat og velge alternative medisiner som ikke medfører samme leverrisiko.

Diskuter alltid alternative medisiner med spesialisten din; de vil velge ut fra alvorlighetsgraden av sykdommen din, graviditetsplaner, infeksjonsrisiko og andre helsemessige forhold.