Hva er en DNA-vaksine?

DNA-vaksiner, som ofte blir referert til som tredje generasjons vaksiner, bruker konstruert DNA for å indusere en immunologisk respons i verten mot bakterier, parasitter, virus og potensielt kreft.

Tradisjonelle vaksiner

Vaksinene som for tiden er tilgjengelige for den globale befolkningen inkluderer vaksiner mot meslinger, kusma, røde hunder, sesonginfluensavirus, stivkrampe, polio, hepatitt B, livmorhalskreft, difteri, kikhoste og vaksiner for andre sykdommer som er endemiske i visse regioner i verden.

Mange av disse vaksinene gir immunitet ved å indusere antigenspesifikke adaptive immunresponser i en vert.

Mer spesifikt utsetter disse vaksinene immunforsvaret for epitoper som stammer fra patogenet, noe som gjør at immunsystemet kan utvikle antistoffer som kan gjenkjenne og angripe dette smittestoffet hvis den vaksinerte verten møter dette patogenet i fremtiden.

Selv om konvensjonelle vaksiner er avgjørende for å forhindre spredning av mange svært smittsomme sykdommer, krever fremstilling av disse vaksinene ofte at forskere håndterer levende patogener. Ikke bare kan håndtering av disse patogenene utgjøre sikkerhetsproblemer for mennesker som utvikler vaksinen, men risikoen for forurensning av disse patogenene er også bekymringsfull.

Utfordringene knyttet til utviklingen av konvensjonelle vaksiner har ført til undersøkelsen av flere alternative vaksinemetoder som kan brukes til både smittsomme og ikke-smittsomme sykdommer.

En alternativ vaksine som har fått betydelig oppmerksomhet er en DNA-basert vaksine. DNA-basert vaksine anses å være mer stabil, kostnadseffektiv og lettere å håndtere enn tradisjonelle vaksiner.

Hvordan fungerer DNA-vaksiner?

Som alle andre typer vaksiner induserer DNA-vaksiner en adaptiv immunrespons. Det grunnleggende arbeidsprinsippet bak enhver DNA-vaksine er bruken av et DNA-plasmid som koder for et protein som stammer fra patogenet som vaksinen vil bli målrettet mot.

Plasmid-DNA (pDNA) er billig, stabilt og relativt trygt, og tillater derved denne ikke-virale plattformen å bli ansett som et utmerket alternativ for genlevering. Noen av de forskjellige virusvektorene som har blitt brukt til å skaffe pDNA inkluderer onco-retrovirus, lentivirus, adenovirus, adeno-assosiert virus og Herpes simplex-1.

Når en intramuskulær injeksjon av en DNA-vaksine administreres, vil pDNA målrette myocytter. DNA-vaksiner kan også administreres gjennom en subkutan eller intradermal injeksjon for å målrette keratinocytter. Uavhengig av injeksjonsstedet vil pDNA transfektere myocytter eller keratinocytter. Disse cellene vil deretter gjennomgå apoptose.

En celle som gjennomgår apoptose vil frigjøre små membranbundne fragmenter som er kjent som apoptotiske legemer. Disse apoptotiske kroppene utløser endocytose av cellulært rusk av umodne dendritiske celler (iDC). Aktiviteten til iDC kan deretter initiere generering av eksogene antigener, som utelukkende presenteres av hovedhistokompatibilitetsklasse II (MHCII).

Antigenpresentasjon til MHCII aktiverer hjelper CD4⁺ T-celler, som bidrar til priming av B-celler og til slutt tillater at humoristisk immunrespons opprettes. Denne humoristiske immunresponsen er nødvendig for å aktivere produksjonen av CD8⁺ T-celler.

I tillegg til å virke på enten myocytter eller keratinocytter, kan en hvilken som helst DNA-vaksineadministrasjonsvei også transfektere antigenpresenterende celler (APCer) som ligger nær injeksjonsstedet. Denne direkte transfeksjonsveien resulterer i endogent transgenekspresjon og parallell presentasjon av antigenet gjennom både MHCI og MHCII, og derved gir begge CD8⁺ og CD4⁺ T-celler.

Hvilke DNA-vaksiner er for tiden under utvikling?

Foreløpig er det ingen DNA-vaksiner som er godkjent for utbredt bruk hos mennesker. Imidlertid har flere DNA-baserte vaksiner blitt godkjent av både United States Food and Drug Administration (FDA) og United States Department of Agriculture (USDA) for veterinær bruk, inkludert en vaksine mot West Nile-virus hos hester og en melanomvaksine mot hunder.

Selv om DNA-baserte vaksiner ennå ikke er godkjent for bruk i allmennheten, ble det utført flere pågående humane kliniske studier på DNA-vaksiner. I følge US National Library of Medicine testes for tiden over 160 forskjellige DNA-vaksiner i kliniske studier på mennesker i USA. Det er anslått at 62% av disse studiene er viet til kreftvaksiner, og 33% brukes til vaksiner mot humant immunsviktvirus (HIV).

En av de første kliniske forsøkene på en DNA-vaksine undersøkte de potensielle terapeutiske og profylaktiske effektene av en DNA-vaksine mot HIV. Selv om det ble påvist noe nivå av immunogenisitet i denne studien, ble det ikke funnet noen signifikante immunresponser å oppstå. Hypervariabiliteten til HIV gjør at dette viruset kan invadere vertsimmunsystemet gjennom flere forskjellige mekanismer.

Som et resultat har forskere som søker å utvikle en DNA-basert vaksine mot HIV, oppdaget at flere forskjellige primingstrategier, boostermidler og endrede injeksjonsplaner må vurderes nøye for å utforme den beste DNA-vaksinen mot HIV.

Fremtidige retninger

Selv om mange DNA-baserte vaksiner for tiden testes på mennesker over hele verden, står det fortsatt flere utfordringer i veien for å tillate at denne vaksinetilnærmingen blir oversatt til klinikken. En av de største utfordringene knyttet til DNA-vaksiner er deres lave immunogenisitet hos større dyr og mennesker.

Forskere mener at større mengder DNA innenfor området 5 til 20 mg må injiseres i et menneske av middels størrelse for å øke immunogenisiteten til DNA-baserte vaksiner. En annen utfordring med DNA-baserte vaksiner involverer optimalisering av transfeksjon, noe som kan oppnås gjennom inkorporering av flere parametere, for eksempel en hybrid viral / eukaryot promotor eller optimalisering av antigenkodoner.

Tilsammen vil en ideell DNA-vaksine unngå ekstracellulær nedbrytning og vellykket komme inn i kjernen til målceller for å indusere en langsiktig immunrespons.