Fikserende gen som forårsaker sigdcellesykdom

Sammendrag

• Forskere behandlet sigdcellesykdom hos mus ved direkte redigering av det defekte hemoglobingenet som forårsaker denne sykdommen.
• Disse funnene kan føre til en engangsbehandling for sigdcellesykdom med færre bivirkninger enn andre behandlingsmetoder under utvikling.

Sickle cell disease (SCD) er en genetisk lidelse forårsaket av en mutasjon i begge kopiene av en persons HBB-gen. Dette genet koder for en komponent av hemoglobin, som er det oksygenbærende proteinet i røde blodlegemer. Mutasjonen får hemoglobinmolekyler til å holde seg sammen og skape seglformede røde blodlegemer. Denne prosessen kan føre til blodcellebrudd, anemi, tilbakevendende smerte, immunsvikt, organskader og tidlig død. Benmargstransplantasjoner kan kurere SCD, men passende givere er vanskelig å få tak i. Transplantasjonsprosedyren medfører også risiko for farlige bivirkninger.

Flere nye behandlingsmetoder for sigdcellesykdom er for tiden under utvikling. Disse metodene involverer genredigering av pasientens egne benmargsceller for å produsere normalt fungerende hemoglobin. Disse behandlingsmetodene unngår risikoen forbundet med benmargstransplantasjoner. Men disse metodene medfører også egne risikoer fordi de innebærer innføring av nytt DNA og spaltning av eksisterende DNA-tråder.

Et team av forskere, ledet av Dr. David Liu ved Broad Institute og Dr. Mitchell Weiss og Dr. Jonathan Yen ved St. Jude Children’s Hospital i USA, utviklet en metode som unngår noen av risikoen ved andre genredigeringsmetoder. Denne metoden bruker en molekylær teknikk som kalles basisredigering, som endrer en enkelt bokstav i genomet uten å kutte noe DNA.

Ved sigdcellesykdom erstatter en T en A på et nøkkelsted i HBB-genet. Mens basisredigering ikke kan reversere denne endringen, kan den konvertere T til en C i stedet. Denne handlingen produserer en naturlig forekommende, ikke-patogen variant av hemoglobin kalt Hb-Makassar. Forskerne designet et molekylært verktøy kalt en adeninbaseditor, som gjenkjenner den muterte delen av genet og konverterer T til en C.

Forskerne brukte adeninbaseditoren på bloddannende stamceller fra humane SCD-pasienter. Opptil 80% av cellene fikk sigdecellens hemoglobingenet konvertert til Makassar-varianten. For testing transplanterte teamet de redigerte menneskelige cellene i en musemodell av SCD. 16 uker etter transplantasjon hadde 68% av donoravledede stamceller HBB-gener redigert til Hb-Makassar. Røde blodlegemer avledet fra disse stamcellene hadde betydelig redusert segl.

Siden humane røde blodceller ikke kan overleve i mus lenge nok til omfattende testing, tok teamet deretter stamceller fra en mus SCD-modell, redigerte dem og transplanterte de redigerte cellene i et annet sett med mus. Etter 16 uker utgjorde Makassar-varianten nesten 80% av hemoglobinet i mottakermusene. Kontrollmus som mottok uredigerte celler, hadde karakteristiske SCD-symptomer: anemi, unormale antall blodceller, sigdformede røde blodlegemer og en forstørret milt. Mus gitt de redigerte stamcellene hadde forbedret symptomene.

Forskerne tok beinmarg fra musene som hadde mottatt de redigerte stamcellene og transplanterte den i et nytt sett med mus. De nye mottakerne hadde sunne blodceller, noe som bekreftet holdbarheten til genredigeringen. Forskerne bestemte videre at redigering av minst 20% av SCD-genkopier var nok til å opprettholde sunne blodtiltak. De oppdaget ingen bivirkninger hos musene fra genredigeringsprosessen.

«Tilnærmingen gir løfter som grunnlaget for en engangsbehandling, eller kanskje til og med en engangs kur, mot sigdcellesykdom,» sier Liu.

Teamet jobber nå med å utvikle konseptet videre, med det endelige målet å nå pasienter.