Medisin krymper raskt metastatisk brystkreft hos mus

• Den vanligste typen brystkreft er uhelbredelig hvis den sprer seg til andre deler av kroppen.
• En studie på mus antyder at et legemiddel kalt ErSO ikke bare dreper primære brysttumorer, men dreper også metastatisk kreft i bein og hjerne, lever og lunger.
• Kreftcellene ser ikke ut til å være resistente mot ErSO, i motsetning til dagens medisinbehandling.
• Dette nye stoffet virker ved å overaktivere en mobilmekanisme som vanligvis beskytter cellene.

Hvert år får rundt 2,3 millioner kvinner diagnosen brystkreft.

Omtrent tre fjerdedeler av alle tilfeller er en krefttype som kalles østrogenreseptor-positiv, der kreftcellene har en reseptor i membranene som binder seg til kjønnshormonet østrogen. Denne typen brystkreft er uhelbredelig hvis den sprer seg.

Problemet med nåværende medikamentelle behandlinger, som tamoxifen, er at kreftcellene kan utvikle resistens mot stoffet.

Forskere fra University of Illinois Urbana-Champaign jobber med en ny type medisin som kan forhindre motstand mot medisiner.

Dette stoffet, kalt ErSO, virker ved å overaktivere en stressresponsmekanisme. Denne mekanismen beskytter normalt kreftceller mot skade. Når denne mekanismen går i overdrive, dreper den imidlertid cellene.

I musemodeller som har østrogenreseptor-positiv brystkreft, drepte dette stoffet raskt 95% –100% av primære kreftceller og deres metastaser i hjernen, leveren, lungene og i bein.

«Selv når noen få brystkreftceller kan overleve og gjøre det mulig for svulster å vokse over flere måneder, forblir svulstene som vokser igjen helt følsomme for gjenbehandling med ErSO,» sier David Shapiro, professor i biokjemi, som ledet denne forskningen med professor i kjemi Paul Hergenrother.

«Det er slående at ErSO forårsaket den raske ødeleggelsen av de fleste kreftmetastaser i lunge, bein, lever og forårsaket dramatisk krymping av kreftmetastaser i hjernen, fordi svulster som har spredt seg til andre deler av kroppen er ansvarlige for de fleste brystkreftdødsfall» , sier professor Shapiro.

I tidligere undersøkelser forårsaket et annet medikament som aktiverer den samme stressresponsmekanismen uønskede bivirkninger hos mus.

Imidlertid drepte ErSO kreftceller raskere enn det andre medikamentet og ble godt tolerert hos mus, rotter og hunder.

Forskerne rapporterer sine funn i Science Translational Medicine journal.

Overaktiv stressrespons

Brystkreftceller med reseptorer for østrogen forbereder seg på stress av rask vekst ved å aktivere en vei som kalles den forventede utbredte proteinresponsen.

Denne stressresponsveien kan hjelpe brysttumorer med å utvikle motstand mot konvensjonelle kreftmedisiner. Disse stoffene virker ved å blokkere eller hemme østrogenreseptoren.

Men det nye stoffet ErSO binder seg til en annen del av østrogenreseptoren. Denne handlingen har den effekten at overaktivering av stressresponsveien, med fatale konsekvenser for cellene.

Avgjørende er at dette stoffet ser ut til å være selektivt, bare dreper kreftceller og ikke sunne celler.

«Det unike med denne forbindelsen er at den ikke berører celler som mangler østrogenreseptoren, og det påvirker ikke sunne celler – uansett om de har en østrogenreseptor,» sier professor Hergenrother.

«Men dette stoffet er superkraftig mot østrogenreseptor-positive kreftceller,» sier han.

Hos mus krympet metastaserende brystkreft avledet fra humane celler ofte til uoppdagelige nivåer innen en uke etter behandling med ErSO.

“Mange av disse brysttumorene krymper med mer enn 99% på bare tre dager. ErSO er hurtigvirkende, og dens effekter på brystkreft hos mus er store og dramatiske.

Protein produksjonslinje

Den utfoldede proteinresponsen er en reguleringsmekanisme som starter når utfoldede proteiner begynner å akkumuleres i endoplasmatisk retikulum. Dette er en struktur i celler som fungerer som en produksjonslinje for å brette nyopprettede proteiner i sine endelige former.

Normalt, etter at stressresponsen har redusert antall utfoldede proteiner, stenger den igjen.

I brystkreftceller med østrogenreseptorer forblir imidlertid stressresponsen slått på som forberedelse for rask vekst og proteinproduksjon.

Forskerne fant at ErSO virker ved å ytterligere skru opp stressresponsen i en grad som er dødelig for kreftcellene.

Spesielt er en av virkningene av ErSO på kreftceller å frigjøre en flom av kalsiumioner fra det endoplasmatiske retikulum innen få minutter etter eksponering for stoffet.

«Denne frigjøringen av kalsium forårsaker en sterk og vedvarende aktivering av stressresponsveien, men dreper ikke i seg selv kreftcellene,» sier professor Shapiro.

«Det påfølgende tapet av energi i kreftcellen og manglende evne til å produsere nye proteiner spiller nøkkelroller i kreftcellenes død etter eksponering for ErSO,» forklarte han.

I ytterligere prekliniske studier planlegger forskerteamet ved University of Illinois å undersøke om ErSO er effektiv mot andre typer kreftceller som har østrogenreseptorer i membranene.

Forskerne rapporterer at legemiddelfirmaet Bayer nå har enerett til å utvikle ErSO som kreftterapi.

Bare kliniske studier vil avdekke om dette legemidlet er en effektiv og sikker behandling for metastatisk brystkreft hos mennesker.