Kreftstamceller (CSC) er kreftceller (funnet i svulster eller hematologisk kreft) som har egenskaper knyttet til normale stamceller, spesielt evnen til å gi opphav til alle celletyper som finnes i en bestemt kreftprøve. CSC er derfor tumorigent (tumordannende), kanskje i motsetning til andre ikke-tumorigene kreftceller. CSC kan generere svulster gjennom stamcelleprosesser for selvfornyelse og differensiering i flere celletyper. Slike celler antas å fortsette i svulster som en distinkt populasjon og forårsake tilbakefall og metastase ved å gi opphav til nye svulster. Derfor har utvikling av spesifikke terapier rettet mot CSC håp om forbedring av overlevelse og livskvalitet hos kreftpasienter, spesielt for pasienter med metastatisk sykdom.
Eksisterende kreftbehandlinger er for det meste utviklet basert på dyremodeller, hvor behandlinger som kan fremme svulstkrymping ble ansett som effektive. Dyr gir imidlertid ikke en komplett modell av menneskers sykdom. Spesielt hos mus, hvis levetid ikke overstiger to år, er tumor tilbakefall vanskelig å studere.
Effekten av kreftbehandlinger blir, i de innledende stadiene av testingen, ofte målt ved ablasjonsfraksjonen av svulstmasse (fraksjonalt drap). Siden CSC utgjør en liten andel av svulsten, kan dette ikke nødvendigvis velges for medisiner som virker spesifikt på stamcellene. Teorien antyder at konvensjonelle kjemoterapier dreper differensierte eller differensierende celler, som danner hoveddelen av svulsten, men ikke genererer nye celler. En befolkning av CSC, som ga opphav til den, kunne forbli urørt og forårsake tilbakefall.
Kreftstamceller ble først identifisert av John Dick i akutt myeloid leukemi på slutten av 1990-tallet. Siden tidlig på 2000-tallet har de vært et intenst fokus på kreftforskning. Begrepet i seg selv ble laget i et høyt sitert papir i 2001 av biologene Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke og Irving Weissman.
Svulstformeringsmodeller
I forskjellige tumorundertyper viser celler i tumorpopulasjonen funksjonell heterogenitet, og svulster dannes fra celler med forskjellige proliferative og differensieringskapasiteter. Denne funksjonelle heterogeniteten blant kreftceller har ført til opprettelsen av flere formeringsmodeller for å redegjøre for heterogenitet og forskjeller i tumorregenerativ kapasitet: kreftstamcellen (CSC) og stokastisk modell. Imidlertid opprettholder visse perspektiver at denne avgrensningen er kunstig, siden begge prosessene fungerer på komplementære måter når det gjelder faktiske tumorpopulasjoner. Det er viktig at det observeres at mens den sunne menneskelige esophageal epitel den proliferative byrden blir møtt av en stokastisk delende basale epitel. Ved overgangen til det forstadierende Barretts spiserørepitel, ser det imidlertid ut et lite dedikert stamcelleavdeling som støtter spredning av epitelet mens samtidig bevis for et stokastisk delende rom som bidrar til vedlikehold av vevet forsvinner. Derfor, i det minste for visse neoplastiske vev, opprettholder og forstørrer dedikerte stamcelle-rom størrelsen på det transformerte rommet.
Kreftstamcellemodellen
Kreftstamcellemodellen, også kjent som den hierarkiske modellen, foreslår at svulster er hierarkisk organisert (CSC ligger på toppen (figur 3).) Innen kreftpopulasjonen i svulstene er det kreftstamceller (CSC) som er tumorigene celler og er biologisk forskjellige fra andre delpopulasjoner. De har to definerende trekk: deres langsiktige evne til å fornye seg selv og deres evne til å differensiere til avkom som ikke er tumorigen, men som fremdeles bidrar til veksten av svulsten. Denne modellen antyder at bare visse delpopulasjoner av kreftstamceller har evnen til å drive progresjonen av kreft, noe som betyr at det er spesifikke (indre) egenskaper som kan identifiseres og deretter målrettes om å ødelegge en svulst langsiktig uten behov for å bekjempe hel svulst.
Stokastisk modell
For at en celle skal bli kreft, må den gjennomgå et betydelig antall endringer i DNA-sekvensen. Denne cellemodellen antyder at disse mutasjonene kan forekomme i en hvilken som helst celle i kroppen og føre til kreft. I hovedsak foreslår denne teorien at alle celler har evnen til å være tumorigeniske, noe som gjør at alle tumorceller er likeverdig med evnen til å fornye seg eller differensiere, noe som fører til svulstens heterogenitet, mens andre kan differensiere til ikke-CSC. Cellens potensiale kan påvirkes av uforutsagte genetiske eller epigenetiske faktorer, noe som resulterer i fenotypisk forskjellige celler i både de tumorigeniske og ikke-tumorigeniske celler som komponerer svulsten. I følge den «stokastiske modellen» (eller «klonal evolusjonsmodell») kan alle kreftceller i en svulst få muligheten til å fornye seg selv og skille seg ut mot de mange og heterogene linjene til kreftceller som kompromitterer en svulst
Disse mutasjonene kan gradvis akkumulere og forbedre motstanden og egnetheten til celler som gjør at de kan utkonkurrere andre tumorceller, bedre kjent som den somatiske evolusjonsmodellen. Den klonale evolusjonsmodellen, som forekommer i både CSC-modellen og den stokastiske modellen, postulerer at mutante tumorceller med en vekstfordel overprolifererer andre. Celler i den dominerende populasjonen har et lignende potensial for å starte tumorvekst. (Figur 4).
Disse to modellene er ikke gjensidig utelukkende, ettersom CSC selv gjennomgår klonal utvikling. Dermed kan den sekundære mer dominerende CSC dukke opp, hvis en mutasjon gir mer aggressive egenskaper (figur 5).
Binder CSC og stokastiske modeller sammen
En studie i 2014 argumenterer for at gapet mellom disse to kontroversielle modellene kan broes ved å gi en alternativ forklaring på svulstens heterogenitet. De demonstrerer en modell som inkluderer aspekter av både stokastiske og CSC-modeller. De undersøkte kreftstamcelleplastisitet der kreftstamceller kan overgå mellom ikke-kreftstamceller (ikke-CSC) og CSC via in situ som støtter en mer stokastisk modell. Men eksistensen av både biologisk forskjellige ikke-CSC- og CSC-populasjoner støtter en mer CSC-modell, og foreslår at begge modellene kan spille en viktig rolle i svulstens heterogenitet.
Immunologimodellen for kreftstamcelle
Denne modellen antyder at immunologiske egenskaper kan være viktig for å forstå tumorigenese og heterogenitet. Som sådan kan CSCs være svært sjeldne i noen svulster, men noen forskere fant at en stor andel av tumorcellene kan starte svulster hvis de ble transplantert til alvorlig immunkompromitterte mus, og spurte dermed relevansen av sjeldne CSC. Imidlertid har både stamceller og CSC unike immunologiske egenskaper som gjør dem svært motstandsdyktige mot immunovervåking. Således er det bare CSC som kan være i stand til å pode svulster hos pasienter med funksjonell immunovervåking, og immunforsvar kan være et nøkkelkriterium for å identifisere CSC. Videre antyder modellen at CSC i utgangspunktet kan være avhengig av stamcelle-nisjer, og CSC kan fungere der som et reservoar der mutasjoner kan akkumuleres over flere tiår uten begrensning av immunsystemet. Klinisk åpenbare svulster kan vokse hvis:
A) CSC mister sin avhengighet av nisjefaktorer (mindre differensierte svulster),
B) deres avkom av svært proliferative, men i første omgang immunogene normale tumorceller utvikler middel for å unnslippe immunovervåking eller
C) immunforsvaret kan miste svulsthemmende kapasitet, f.eks. På grunn av aldring.
Heterogenitet (markører)
CSC-heterogenitet er en pool av differensierte og udifferensierte tumorceller som etterfylles av celler som har både tumor- og stamcellelignende egenskaper og har fenotypisk og metabolsk heterogenitet i den enkelte tumormassen. Det er to teorier for å forklare den fenotypiske og metabolske heterogeniteten til CSC; klonal variasjon og kreftstamcelle teori. Mens tidligere teori dikterer rollen som genetisk, epigenetisk og mikromiljø der tumorceller ligger for å skaffe seg udifferensierte tumorigene egenskaper. Sistnevnte teori fokuserer mer på malignitetstrekk som ervervet av stamceller der disse udifferensierte og sterkt tumorigene stamcellene befolker den differensierte tumormassen på nytt.
CSC er identifisert i forskjellige solide svulster. Vanligvis brukes markører som er spesifikke for normale stamceller for å isolere CSC fra solide og hematologiske svulster. Markører som oftest brukes til CSC-isolasjon inkluderer: CD133 (også kjent som PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 og EpCAM (epitelcelleadhesjonsmolekyl, også kjent som epitelialt spesifikt antigen, ESA).
CD133 (prominin 1) er et glykoprotein med fem transmembrandomene uttrykt på CD34+ stamceller og stamceller, i endotelforløpere og føtale nevrale stamceller. Det har blitt oppdaget ved hjelp av glykosylert epitop kjent som AC133.
EpCAM (epitelcelleadhesjonsmolekyl, ESA, TROP1) er hemofil Ca2+-avhengig celleadhesjonsmolekyl uttrykt på den basolaterale overflaten til de fleste epitelceller.
CD90 (THY1) er et glykosylfosfatidylinositol glykoprotein forankret i plasmamembranen og involvert i signaltransduksjon. Det kan også formidle vedheft mellom tymocytter og thymisk stroma.
CD44 (PGP1) er et adhesjonsmolekyl som har pleiotropiske roller i cellesignalering, migrasjon og homing. Den har flere isoformer, inkludert CD44H, som har høy affinitet for hyaluronat og CD44V som har metastatiske egenskaper.
CD24 (HSA) er et glykosylert glykosylfosfatidylinositol-forankret adhesjonsmolekyl, som har ko-stimulerende rolle i B- og T-celler.
CD200 (OX-2) er et type 1 membran glykoprotein, som leverer et hemmende signal til immunceller inkludert T-celler, naturlige drapsceller og makrofager.
ALDH er en allestedsnærværende aldehyddehydrogenasefamilie av enzymer, som katalyserer oksydasjonen av aromatiske aldehyder til karboksylsyrer. For eksempel har den en rolle i konvertering av retinol til retinsyre, noe som er viktig for å overleve.
Den første solide maligniteten som CSC ble isolert fra og identifisert fra, var brystkreft, og de er de mest intensivt studerte. Bryst-CSC er beriket med CD44+CD24– / lav, SP og ALDH+ delbefolkning. Bryst-CSC er tilsynelatende fenotypisk forskjellige. CSC-markøruttrykk i brystkreftceller er tilsynelatende heterogent, og CSC-populasjoner i brystene varierer mellom svulster. Begge CD44+CD24– og CD44+CD24+ cellepopulasjoner er tumorinitierende celler; Imidlertid er CSC mest beriket ved hjelp av markørprofilen CD44+CD49fheiCD133 / 2hei.
CSC er rapportert i mange hjernesvulster. Stamlignende tumorceller er identifisert ved bruk av celleoverflatemarkører inkludert CD133, SSEA-1 (trinnspesifikk embryonalt antigen-1), EGFR og CD44. Bruk av CD133 for identifisering av hjernetumorstamlignende celler kan være problematisk fordi tumorigene celler finnes i begge CD133+ og CD133– celler i noen gliomer og noen CD133+ hjernesvulstceller har kanskje ikke tumorinitierende kapasitet.
.
Discussion about this post