Fra PDB-oppføring 5dk3
|
|
| Monoklonalt antistoff | |
|---|---|
| Type | Hele antistoffet |
| Kilde | Humanisert (fra mus) |
| Mål | PD-1 |
| Kliniske data | |
| Handelsnavn | Keytruda |
| Andre navn | MK-3475, lambrolizumab |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a614048 |
| Lisensdata |
|
| Svangerskap kategori |
|
| Ruter for administrasjon |
Intravenøs |
| Narkotikaklasse | Antineoplastiske midler |
| ATC-kode |
|
| Lovlig status | |
| Lovlig status |
|
| Identifikatorer | |
| CAS-nummer |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| CHEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.234.370 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Molarmasse | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolizumab, selges under merkenavnet Keytruda, er et humanisert antistoff som brukes i kreftimmunterapi. Dette antistoffet kan brukes til å behandle melanom, lungekreft, kreft i hode og nakke, Hodgkin lymfom og magekreft. Dette antistoffet gis ved langsom injeksjon i en blodåre.
Vanlige bivirkninger av pembrolizumab inkluderer tretthet, muskel- og skjelettsmerter, nedsatt appetitt, kløende hud (kløe), diaré, kvalme, utslett, feber (feber), hoste, pustevansker (dyspné), forstoppelse, smerte og magesmerter. Pembrolizumab er et IgG4-isotype-antistoff som blokkerer en beskyttende mekanisme for kreftceller og derved lar immunforsvaret ødelegge dem. Pembrolizumab retter seg mot den programmerte celledød protein 1 (PD-1) reseptor av lymfocytter. Det fungerer ved å målrette mobilveien til proteiner som finnes på kroppens immunceller og noen kreftceller, kjent som PD-1 / PD-L1.
Pembrolizumab ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 2014. I 2017 godkjente den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) den for enhver urettbar eller metastatisk fast tumor med visse genetiske anomalier (mangelfull reparasjonsmangel eller mikrosatellittinstabilitet). Pembrolizumab er på Verdens helseorganisasjons liste over viktige medisiner.
Medisinsk bruk
Fra og med 2019 brukes pembrolizumab via intravenøs infusjon for å behandle inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i visse situasjoner, som en førstelinjebehandling for metastatisk blærekreft hos pasienter som ikke kan få cisplatin- basert cellegift og har høye nivåer av PD-L1, som en andrelinjebehandling for plateepitelkreft i hode og nakke (HNSCC), etter platinabasert cellegift, for behandling av voksne og barn med ildfast klassisk Hodgkins lymfom (cHL) , og tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk esophageal plateepitelkarsinom.
For NSCLC er pembrolizumab en førstelinjebehandling hvis kreften overuttrykker PD-L1, en PD-1-reseptorligand, og kreften ikke har noen mutasjoner i EGFR eller i ALK; Hvis cellegift allerede har blitt administrert, kan pembrolizumab brukes som annenlinjebehandling, men hvis kreften har EGFR- eller ALK-mutasjoner, bør midler som retter seg mot disse mutasjonene brukes først. Evaluering av PD-L1-uttrykk må utføres med en validert og godkjent ledsagerdiagnostikk.
I 2017 godkjente den amerikanske mat- og medisinadministrasjonen (FDA) pembrolizumab for enhver urettbar eller metastatisk fast tumor med visse genetiske anomalier (mangelfull reparasjonsmangel eller mikrosatellittinstabilitet). Dette var første gang FDA godkjente et kreftmedisin basert på tumorgenetikk i stedet for vevstype eller tumorsted; derfor er pembrolizumab et såkalt vevs-agnostisk medikament.
I EU er pembrolizumab indisert for:
- behandling av avansert (unresectable eller metastatisk) melanom hos voksne som monoterapi.
- adjuverende behandling av voksne med stadium III melanom og lymfeknute involvering som har gjennomgått fullstendig reseksjon som monoterapi.
- førstelinjebehandling av metastaserende ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC) hos voksne hvis svulster uttrykker PD-L1 med en ≥ 50% tumor andel score (TPS) uten EGFR eller ALK positive tumormutasjoner som monoterapi.
- førstelinjebehandling av metastaserende ikke-squamous NSCLC hos voksne hvis svulster ikke har EGFR- eller ALK-positive mutasjoner i kombinasjon med pemetrexed og platinakjemoterapi.
- førstelinjebehandling av metastatisk plateepitel NSCLC hos voksne i kombinasjon med karboplatin og enten paklitaksel eller nab-paklitaksel.
- behandling av lokalt avansert eller metastatisk NSCLC hos voksne hvis svulster uttrykker PD-L1 med ≥ 1% TPS, og som har fått minst ett kjemoterapiregime tidligere. Personer med EGFR- eller ALK-positive tumormutasjoner bør også ha fått målrettet behandling før de fikk Keytruda som monoterapi.
- behandling av voksne med tilbakefall eller ildfast klassisk Hodgkin-lymfom (cHL) som har sviktet autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og brentuximab vedotin (BV), eller som ikke er transplantatberettigede og har sviktet BV som monoterapi.
- behandling av lokalt avansert eller metastatisk urotelial karsinom hos voksne som tidligere har fått platinholdig cellegift som monoterapi.
- behandling av lokalt avansert eller metastatisk urotelial karsinom hos voksne som ikke er kvalifisert for cellegiftholdig cellegift, og hvis svulster uttrykker PD L1 med en kombinert positiv score (CPS) ≥ 10 som monoterapi.
- førstelinjebehandling av metastaserende eller uopprettelig tilbakevendende plateepitelkarsinom (HNSCC) hos voksne hvis svulster uttrykker PD-L1 med CPS ≥ 1 som monoterapi eller i kombinasjon med platina og 5-fluorouracil (5-FU) cellegift.
- behandling av tilbakevendende eller metastatisk HNSCC hos voksne hvis svulster uttrykker PD-L1 med ≥ 50% TPS og utvikler seg på eller etter platinholdig cellegift som monoterapi.
- førstelinjebehandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos voksne i kombinasjon med axitinib.
I juni 2020 godkjente FDA en ny indikasjon for pembrolizumab som førstelinjebehandling for personer med unresectable eller metastatisk mikrosatellitt ustabilitet (MSI-H) eller mangelfull reparasjonsmangel (dMMR) kolorektal kreft. Godkjenningen markerer den første immunterapien som er godkjent for den befolkningen i USA som en førstelinjebehandling, og som administreres til mennesker uten å gi cellegift.
I mars 2021 godkjente FDA pembrolizumab i kombinasjon med platina- og fluorpyrimidinbasert cellegift for å behandle metastatisk eller lokalt avansert spiserør eller gastroøsofageal (GEJ) (svulster med episenter 1 til 5 centimeter over gastroøsofageal kryss) karsinom hos personer som ikke er kandidater til kirurgisk reseksjon eller endelig kjemikalieradiasjon.
Kontraindikasjoner
Hvis en person tar kortikosteroider eller immunsuppressiva, bør disse legemidlene stoppes før de starter pembrolizumab fordi de kan forstyrre pembrolizumab; de kan brukes etter at pembrolizumab er startet for å håndtere immunrelaterte bivirkninger.
Kvinner i fertil alder bør bruke prevensjon når de tar pembrolizumab; det skal ikke gis til gravide fordi dyreforsøk har vist at det kan redusere toleranse for fosteret, noe som øker risikoen for spontanabort. Det er ikke kjent om pembrolizumab er tilstede i morsmelk.
Fra og med 2017 hadde legemidlet ikke blitt testet hos personer med aktive infeksjoner (inkludert HIV, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon), nyre- eller leversykdom, aktive CNS-metastaser, aktiv systemisk autoimmun sykdom, interstitiell lungesykdom, tidligere lungebetennelse og personer med en historie med alvorlig reaksjon på et annet monoklonalt antistoff.
Bivirkninger
Folk har hatt alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på pembrolizumab. Det har også vært alvorlige immunrelaterte bivirkninger, inkludert lungebetennelse (inkludert fatale tilfeller) og betennelse i endokrine organer som forårsaket betennelse i hypofysen, i skjoldbruskkjertelen (forårsaket både hypotyreose og hypertyreose hos forskjellige mennesker) og pankreatitt som forårsaket type 1 diabetes og diabetisk ketoacidose; noen mennesker har måttet gå på livslang hormonbehandling som et resultat (f.eks. insulinbehandling eller skjoldbruskkjertelhormoner). Folk har også hatt betennelse i tykktarmen, leverbetennelse, nyrebetennelse på grunn av stoffet.
De vanligste bivirkningene har vært tretthet (24%), utslett (19%), kløe (kløe) (17%), diaré (12%), kvalme (11%) og leddsmerter (artralgi) (10%).
Andre bivirkninger som forekommer hos mellom 1% og 10% av personer som tar pembrolizumab har inkludert anemi, nedsatt appetitt, hodepine, svimmelhet, forvrengning av smakssansen, tørt øye, høyt blodtrykk, magesmerter, forstoppelse, tørr munn, alvorlig hud reaksjoner, vitiligo, forskjellige typer kviser, tørr hud, eksem, muskelsmerter, smerter i lemmer, leddgikt, svakhet, ødem, feber, frysninger, myasthenia gravis og influensalignende symptomer.
Virkningsmekanismen
Pembrolizumab er et terapeutisk antistoff som binder seg til og blokkerer PD-1 plassert på lymfocytter. Denne reseptoren er generelt ansvarlig for å forhindre immunforsvaret i å angripe kroppens eget vev; det er et såkalt immunkontrollpunkt. Normalt binder PD-1-reseptoren på aktiverte T-celler til ligander PD-L1 eller PD-L2 på andre celler, og deaktiverer en potensiell T-celle-mediert immunrespons mot normale celler i kroppen. Mange kreftformer lager proteiner som PD-L1 som binder seg til PD-1, og stenger dermed kroppens evne til å drepe kreften alene. Inhibering av PD-1 på lymfocyttene hindrer den i å binde seg til ligander som deaktiverer en immunrespons, slik at immunsystemet kan målrette og ødelegge kreftceller; den samme mekanismen tillater også immunforsvaret å angripe selve kroppen, og kontrollpunkthemmere som pembrolizumab har immun-dysfunksjon bivirkninger som et resultat.
Svulster som har mutasjoner som forårsaker svekket reparasjon av DNA-misforhold, som ofte resulterer i mikrosatellitt ustabilitet, har en tendens til å generere mange muterte proteiner som kan tjene som tumorantigener; pembrolizumab ser ut til å lette clearance av en slik svulst i immunsystemet, ved å forhindre at selvkontrollsystemet blokkerer clearance.
Farmakologi
Siden pembrolizumab fjernes fra sirkulasjonen gjennom uspesifikk katabolisme, forventes ingen metabolske legemiddelinteraksjoner, og det ble ikke gjort studier på eliminasjonsveier. Den systemiske klaringen [rate] er ca. 0,2 l / dag og terminal halveringstid er ca. 25 dager.
Kjemi og produksjon
Pembrolizumab er et immunglobulin G4, med en variabel region mot den humane PD-1-reseptoren, en humanisert monoklonal mus [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 tung kjede (134-218 ′) disulfid og en humanisert mus monoklonal κ lett kjededimer (226-226: 229-229) -bisdisulfid.
Den produseres rekombinant i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO).
Pembrolizumab ble priset til $ 150000 per år da den ble lansert (sent 2014).
.
Discussion about this post