Hva er vincristine?

De fleste opplever noen bivirkninger fra behandling med vinkristin. Vanligvis forårsaker det en endring i følelse, hårtap, forstoppelse, vanskeligheter med å gå og hodepine. Alvorlige bivirkninger kan omfatte nevropatisk smerte, lungeskade eller lave hvite blodlegemer som øker risikoen for infeksjon. Bruk under graviditet kan føre til fødselsskader. Det fungerer ved å stoppe cellene fra å dele seg riktig.

Vincristine ble først isolert i 1961. Den står på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner. Det er et vinca-alkaloid som kan fås fra Madagascar periwinkle Catharanthus roseus.

Medisinsk bruk

Vincristine leveres via intravenøs infusjon for bruk i forskjellige typer cellegift. Dens viktigste bruksområder er i ikke-Hodgkins lymfom som en del av cellegiftregimet CHOP, Hodgkins lymfom som en del av MOPP, COPP, BEACOPP, eller det mindre populære Stanford V-cellegiftregimet ved akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), og i behandling for nefroblastom. Det brukes også til å indusere remisjon hos ALL med deksametason og L-asparaginase, og i kombinasjon med prednison for å behandle leukemi hos barn. Vincristine brukes av og til som et immunsuppressivt middel, for eksempel ved behandling av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) eller kronisk idiopatisk trombocytopen purpura (ITP).

Bivirkninger

De viktigste bivirkningene av vinkristin er cellegiftindusert perifer nevropati, hyponatremi, forstoppelse og hårtap.

Kjemoterapiindusert perifer nevropati kan være alvorlig og kan være en grunn til å redusere eller unngå bruk av vinkristin. Symptomene på dette er progressiv og vedvarende prikkende nummenhet, smerte og overfølsomhet overfor kulde, som begynner i hender og føtter og noen ganger påvirker armer og ben. Et av de første symptomene på perifer nevropati er fotfall: En person med familiehistorie av fotfall og / eller Charcot-Marie-Tooth sykdom (CMT) bør unngå å ta vinkristin. En studie fra 2021 har antydet at Anakinra kan redusere nevropati.

Utilsiktet injeksjon av vinkaalkaloider i ryggmargen (intratekal administrering) er svært farlig, med en dødelighet nærmer seg 100 prosent. Den medisinske litteraturen dokumenterer tilfeller av stigende lammelse på grunn av massiv encefalopati og deminalisering av spinalnerven, ledsaget av uoppnåelig smerte, som nesten jevnt fører til døden. Flere pasienter har overlevd etter aggressiv og øyeblikkelig intervensjon. Redningsbehandlinger består av utvasking av cerebrospinalvæske og administrering av beskyttende medisiner. Barn kan gjøre det bedre etter denne skaden. Ett barn, som ble aggressivt behandlet på tidspunktet for injeksjonen, kom seg nesten helt med bare milde nevrologiske underskudd. En betydelig serie med utilsiktet intratekal vinkristinadministrasjon skjedde i Kina i 2007 da batcher av cytarabin og metotreksat (begge ofte brukes intratekalt) produsert av selskapet Shanghai Hualian ble funnet å være forurenset med vinkristin.

Overforbruk av vinkristin kan også føre til medikamentresistens ved overekspresjon av p-glykoproteinpumpen (Pgp). Det er et forsøk på å overvinne motstand ved tilsetning av derivater og substituenter til vinkristinmolekylet.

Virkningsmekanismen

Vincristine virker delvis ved å binde seg til tubulinproteinet, stoppe tubulin-dimerer fra å polymerisere for å danne mikrotubuli, noe som fører til at cellen ikke klarer å skille kromosomene i løpet av metafasen. Cellen gjennomgår deretter apoptose. Vinkristinmolekylet hemmer leukocyttproduksjon og modning. En ulempe med Vincristine er imidlertid at den ikke bare påvirker delingen av kreftceller. Det påvirker alle cellene som deler seg raskt, noe som gjør det nødvendig for den meget spesifikke administreringen av legemidlet.

Farmakologi

Den naturlige ekstraksjonen av vinkristin fra Catharanthus roseus produseres med et prosentutbytte på mindre enn 0,0003%. Av denne grunn brukes alternative metoder for å produsere syntetisk vinkristin. Vincristine er opprettet gjennom semi-syntesekobling av indolalkaloider vindoline og katarantin i vinca-planten. Det kan nå også syntetiseres gjennom en stereokontrollert totalsynteteknikk som beholder riktig stereokjemi ved C18 ‘og C2’. Den absolutte stereokjemien ved disse karbonene er ansvarlig for vinkristins kreftaktivitet.

Liposominnkapslingen av vinkristin forbedrer effekten av vinkristinmedikamentet mens den samtidig reduserer nevrotoksisiteten assosiert med det. Liposominnkapsling øker vinkristins plasmakonsentrasjon og sirkulasjonslevetid i kroppen, og lar stoffet komme lettere inn i cellene.

Historie

Etter å ha blitt brukt som et folkemiddel i århundrer, avslørte studier på 1950-tallet at den rosenrøde periwinkle Catharanthus roseus inneholdt over 120 alkaloider, hvorav mange er biologisk aktive, de to viktigste var vinkristin og vinblastin. Mens innledende studier for bruk av diabetes mellitus var skuffende, førte oppdagelsen av at det forårsaket myelosuppresjon (nedsatt aktivitet i benmargen) til studien hos mus med leukemi, hvis levetid ble forlenget ved bruk av et vinca-preparat. Behandling av bakken med Skelly-B avfettingsmiddel og et syrebenzenekstrakt førte til en brøkdel kalt «fraksjon A». Denne fraksjonen ble videre behandlet med aluminiumoksyd, kromatografi, triklormetan, benz-diklormetan og separering ved pH for å gi vinkristin.

Vincristine ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i juli 1963 under handelsnavnet Oncovin og ble markedsført av Eli Lilly Company. Legemidlet ble opprinnelig oppdaget av et team ved Lilly Research Laboratories hvor det ble demonstrert at vinkristin herdet kunstig indusert leukemi hos mus. Vincristine induserte også remisjon av akutte leukemier i barndommen.

Produksjon av vinkristin krevde ett tonn tørkede periwinkle blader for å produsere ett unse vinkristin. Periwinkle ble dyrket på en ranch i Texas.

Kontrovers

Farmasøytisk bioprospektering

Vincristines opprinnelse diskuteres som et eksempel på farmasøytisk bioprospektering innen etnobotanikk og etnomedisin. Noen vurderer catharanthus roseus plante som vinkristin er avledet fra, og dets folkemiddel for å være endemisk mot Madagaskar, og at Madagaskar ble nektet royalties fra vinkristinsalg. Men, catharanthus roseus har en dokumentert historie innen folkemedisinsk behandling andre steder. I 1963 erkjente Lilly-forskere at planten ble brukt i Brasil til å behandle blødning, skjørbuk, tannpine og kroniske sår; i Britiske Vestindia for å behandle diabetessår; og på Filippinene og Sør-Afrika som et oralt hypoglykemisk middel – men ikke som en behandling for kreft.

Catharanthus roseus har vært en kosmopolitisk art siden før den industrielle revolusjonen og plantens bruk i folkemedisiner antydet generell bioaktivitet for diabetesbehandling, ikke kreft. I midten av det attende århundre registrerte botanikeren Judith Sumner ankomsten av catharanthus roser i Londons Chelsea Physic Garden fra Jardin des plantes i Paris. Det er uklart hvordan anlegget først ankom Paris og detaljene om opprinnelsen til Madagaskar utover rapporter om transport fra Madagaskar av tidlige europeiske oppdagelsesreisende. Vincristine ble opprinnelig distribuert til pris for å øke tilgjengeligheten, men byttet senere til en profittmodell for å få tilbake kostnadene ved produksjon og utvikling. I følge Michael Brown er vinkristin kanskje ikke et ryddig eksempel på farmasøytisk bioprospektering, men det demonstrerer hvordan legemidler med en historie som har vært brukt i folkemedisin har intellektuelle eiendomspåstander som er vanskelige å løse.

Siden etonobotaniske studier og farmasøytisk bioprospektering avhenger av tradisjonell kunnskap fra urfolkssamfunn, reiser prosessen med å skaffe botanisk og biologisk kunnskap spørsmål om riktig representasjon av urbefolkningen og lokal kunnskap.