PD-1 og PD-L1-hemmere

Hva er PD-1-hemmere og PD-L1-hemmere?

PD-1-hemmere og PD-L1-hemmere er en gruppe kontrollpunktsinhibitor-antikreftmedisiner som blokkerer aktiviteten til PD-1 og PDL1-immunkontrollproteiner som er tilstede på overflaten av celler. Immunsjekkhemmere dukker opp som en frontlinjebehandling for flere typer kreft.

PD-1 og PD-L1-hemmere virker for å hemme assosiasjonen av den programmerte død-ligand 1 (PD-L1) med sin reseptor, programmert celledød protein 1 (PD-1). Samspillet mellom disse celleoverflateproteinene er involvert i undertrykkelsen av immunforsvaret og skjer etter infeksjon for å begrense drap av tilreisende vertsceller og forhindre autoimmun sykdom. Dette immunkontrollpunktet er også aktivt under graviditet, etter vevsallotransplantater, og i forskjellige typer kreft.

Historie

Konseptet med å blokkere PD-1 og PD-L1 for behandling av kreft ble først publisert i 2001. Farmasøytiske selskaper begynte å forsøke å utvikle medisiner for å blokkere disse molekylene, og den første kliniske studien ble lansert i 2006, med evaluering av nivolumab. Fra og med 2017 er det gjennomført mer enn 500 kliniske studier med PD-1 og PD-L1-hemmere på mer enn 20 000 pasienter. Ved utgangen av 2017 hadde PD-1 / PD-L1-hemmere blitt godkjent for behandling av ni kreftformer.

Kreftimmunoterapi

I kreftsykdomstilstand reduserer interaksjonen mellom PD-L1 på tumorcellene og PD-1 på en T-celle T-cellefunksjonssignaler for å forhindre at immunsystemet angriper tumorcellene. Bruk av en hemmer som blokkerer interaksjonen mellom PD-L1 og PD-1-reseptoren kan forhindre at kreften unngår immunforsvaret på denne måten. Flere PD-1 og PD-L1-hemmere blir testet i klinikken for bruk i avansert melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrecellekreft, blærekreft og Hodgkin-lymfom, blant andre krefttyper.

Immunterapi med disse immunkontrollhemmere ser ut til å krympe svulster hos et høyere antall pasienter over et bredere spekter av tumortyper og er assosiert med lavere toksisitetsnivåer enn andre immunterapier, med holdbare responser. Imidlertid er de novo og ervervet motstand fortsatt sett hos en stor andel pasienter. Derfor anses PD-L1-hemmere å være den mest lovende legemiddelkategorien for mange forskjellige kreftformer.

Ikke alle pasienter reagerer på PD-1 / PD-L1-hemmere. FDA har godkjent flere analyser for å måle nivået av PD-L1 uttrykt av tumorceller, for å forutsi sannsynligheten for respons på en hemmer. PD-L1-nivåer har vist seg å være svært prediktive for respons. Høyere mutasjonsbyrde er også prediktiv for respons på anti-PD-1 / PD-L1-midler.

PD-1 og PD-L1-hemmere er nært beslektet med CTLA4-hemmere (cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4), slik som ipilimumab. PD-1 og CTLA-4 uttrykkes begge på aktiverte T-celler, men i forskjellige faser av immunrespons.

Nåværende kliniske studier evaluerer anti-PD-1 og PD-L1 medisiner i kombinasjon med andre immunterapi medisiner som blokkerer LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 og ICOS.

Terapeutikk

PD-1

Pembrolizumab (tidligere MK-3475 eller lambrolizumab, Keytruda) ble utviklet av Merck, og først godkjent av Food and Drug Administration i 2014 for behandling av melanom. Det ble senere godkjent for metastaserende ikke-småcellet lungekreft og plateepitelkreft i hode og nakke. I 2017 ble det det første immunterapi-legemidlet som ble godkjent for bruk basert på de genetiske mutasjonene i svulsten i stedet for svulststedet. Det ble vist at pasienter med høyere ikke-synonym mutasjonsbyrde i svulstene reagerer bedre på behandlingen. Både deres objektive responsrate og progresjonsfri overlevelse ble vist å være høyere enn hos pasienter med lav ikke-synonym mutasjonsbyrde.

Nivolumab (Opdivo) ble utviklet av Bristol-Myers Squibb, og først godkjent av FDA i 2014 for behandling av melanom. Den ble senere godkjent for plateepitelcellet lungekreft, nyrecellekarsinom og Hodgkins lymfom.

Cemiplimab (Libtayo) ble utviklet av Regeneron Pharmaceuticals, og først godkjent av FDA i 2018 for behandling av kutan plateepitelkarsinom (CSCC) eller lokalt avansert CSCC som ikke er kandidater til kurativ kirurgi eller kurativ stråling.

Eksperimentell

For tiden er mange PD-1-hemmere under utvikling:

• JTX-4014 av Jounce Therapeutics Fra og med 2020 startet fase I-prøveversjon
• Spartalizumab (PDR001) er en PD-1-hemmer utviklet av Novartis for å behandle både solide svulster og lymfomer, som per 2018 har gått inn i fase III-studier.
• Camrelizumab (SHR1210) er et anti-PD-1 monoklonalt antistoff introdusert av Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. som nylig mottok betinget godkjenning i Kina for behandling av tilbakefall eller ildfast klassisk Hodgkin-lymfom.
• Sintilimab (IBI308), et humant anti-PD-1 antistoff utviklet av Innovent og Eli Lilly for pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
• Tislelizumab (BGB-A317) er et humanisert IgG4 anti-PD-1 monoklonalt antistoff i sentrale fase 3 og fase 2 kliniske studier i solide svulster og hematologisk kreft.
• Toripalimab (JS 001) er et humanisert IgG4 monoklonalt antistoff mot PD-1 under klinisk undersøkelse.
• Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) er et humanisert monoklonalt antistoff mot PD-1 under etterforskning av GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) er et humanisert IgG4 monoklonalt antistoff utviklet av Incyte og MacroGenics.
• AMP-224 av AstraZeneca / MedImmune og GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) av AstraZeneca

PD-L1

Atezolizumab (Tecentriq) er et fullt humanisert IgG1 (immunglobulin 1) antistoff utviklet av Roche Genentech. I 2016 godkjente FDA atezolizumab for urotelial karsinom og ikke-småcellet lungekreft.

Avelumab (Bavencio) er et fullstendig humant IgG1-antistoff utviklet av Merck Serono og Pfizer. Avelumab er FDA-godkjent for behandling av metastatisk merkelcellekarsinom. Det mislyktes fase III kliniske studier for magekreft.

Durvalumab (Imfinzi) er et fullstendig humant IgG1-antistoff utviklet av AstraZeneca. Durvalumab er FDA-godkjent for behandling av urotelial karsinom og unresectable ikke-småcellet lungekreft etter chemoradiation.

Eksperimentell

Minst to PD-L1-hemmere er i den eksperimentelle utviklingsfasen.

• KN035 er det eneste PD-L1-antistoffet med subkutan formulering som for tiden er under klinisk evaluering i USA, Kina og Japan
• CK-301 av Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 er et 29-mer peptid som den første peptiske PD-1 / PD-L1-hemmeren utviklet av Aurigene og Laboratoires Pierre Fabre som blir evaluert i klinisk studie, etter lovende i vitro resultater.
• CA-170, oppdaget av Aurigene / Curis som PD-L1 og VISTA antagonist, ble tiltalt som en potent liten molekylhemmere in vitro. Dermed er forbindelsen for tiden under klinisk fase I-studie over mesoteliompasienter.
• BMS-986189 er et makrosyklisk peptid oppdaget av Bristol-Myers Squibb, som farmakokinetikk, sikkerhet og toleranse for tiden studeres på sunne forsøkspersoner.

Bivirkninger

Immunoterapier som gruppe har effekter utenfor målet og toksisiteter som er felles for dem. Noen av disse inkluderer interstitiell lungebetennelse, kolitt, hepatitt, thyroiditt, hudreaksjoner, lave nivåer av blodplater og hvite blodlegemer, betennelse i hjernen eller ryggmargen, nevromuskulære bivirkninger inkludert myosit, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis; myokarditt og hjerteinsuffisiens, akutt binyrebarkinsuffisiens og nefritt. De vanligste nyrelaterte endringene er akutt interstitiell nefritt, etterfulgt av glomerulære sykdommer og deretter tubulær skade. Den detaljerte mekanismen for disse bivirkningene er ikke fullstendig belyst; de er imidlertid tydelig forskjellige fra kjente autoimmune sykdommer. Immunmedierte bivirkninger tilskrives vanligvis generalisert dysregulering av T-celler eller utvikling av autoantistoffer, selv om hukommelses-T-celleresponser mot okkulte virusinfeksjoner også kan spille en rolle hos noen pasienter med avansert melanom etter kombinert PD-1 / CTLA-4-blokkade.

Sammenlignet med standard kjemoterapeutiske midler hadde PD-1 / PD-L1-hemmere en lavere rapportert forekomst av tretthet, sensorisk nevropati, diaré, benmargsundertrykkelse, tap av appetitt, kvalme og forstoppelse.