Hvem er Alfred L. Goldberg?

Alfred “Fred” Goldberg, Ph.D., (født 1942) er en amerikansk cellebiolog-biokjemiker og professor ved Harvard University. Hans viktigste funn har berørt mekanismene og den fysiologiske betydningen av proteinnedbrytning i celler. Av vid innvirkning har laboratoriets demonstrasjon på at alle celler inneholder en vei for selektivt å eliminere misfoldede proteiner, hans oppdagelser om proteasomers rolle i denne prosessen og enzymsystemene som katalyserer proteinnedbrytning i bakterier, hans belysning av mekanismene for muskelatrofi og rolle proteasomer i antigenpresentasjon til immunforsvaret, og hans introduksjon av proteasomhemmere er nå mye brukt som forskningsverktøy og i behandlingen av blodkreft.

Alfred Goldbergs forskerkarriere

På 1960-tallet, da Goldberg begynte sin forskerkarriere, var det ekstremt liten interesse for proteinnedbrytning. Imidlertid viste Goldberg som kandidatstudent at tapet av muskelmasse ved denervering eller faste skjedde hovedsakelig gjennom akselerasjon av proteinnedbrytning. Som adjunkt bestemte han seg for å fokusere på dette forsømte området, og hans tidlige studier i E. coli og retikulocytter viste først at celler raskt nedbryter feilfoldede proteiner som oppstår gjennom mutasjoner og feil i proteinsyntese. Disse studiene definerte for første gang mange av nøkkelegenskapene ved intracellulær proteinnedbrytning, spesielt dens rolle i proteinkvalitetskontroll for å eliminere aggregeringsutsatte proteiner og dets krav til metabolsk energi (ATP).

På den tiden ble lysosomet antatt å være det eneste stedet for proteinnedbrytning i celler. I 1977 demonstrerte laboratoriet hans imidlertid at den raske nedbrytningen av feilfoldede proteiner i retikulocytter er katalysert av et ikke-lysosomalt, ATP-avhengig system, nå kalt Ubiquitin Proteasome System. De grunnleggende studiene av Hershko, Ciechanover og Irwin Rose på disse preparatene avdekket rollen som allestedsnærværende i å markere slike proteiner for nedbrytning. Samtidig oppdaget Goldberg og kollegaer at proteinnedbrytning i bakterier, som mangler ubiquitin, og mitokondrier involverer en ny type enzym, ATP-hydrolyserende proteasekomplekser (protease Lon / La, ClpAP, HslUV). De fortsatte med å beskrive sine nye mekanismer og induksjon i stressende tilstander
I 1987 beskrev laboratoriet og Rechsteiner det mye større ATP-avhengige proteolytiske komplekset som nedbryter ubiquitinerte proteiner i retikulocytter. Han kalte den 26S-proteasomet for å skille den fra den mindre partikkelen, som han kalte 20S-proteasomet, og som de senere viste utgjør den proteolytiske aktiviteten til 26S-komplekset. Deres påfølgende studier definerte mange av proteasomets nye biokjemiske trekk, spesielt dens ATP-avhengige mekanisme, peptidprodukter og mobilfunksjoner. Deres nylige forskning har vist at cellulære nedbrytningshastigheter delvis blir kontrollert av regulering av 26S-proteasomaktivitet, inkludert av proteinkinaser.

Av stor vitenskapelig og medisinsk innvirkning var laboratoriets utvikling av proteasomhemmere som blokkerer nedbrytning i celler. I samarbeid med et lite bioteknologisk selskap (Myogenics / Proscript), som han grunnla, introduserte de i 1994 inhibitoren, MG132, som har blitt brukt i mange tusen publikasjoner og har muliggjort store fremskritt innen kunnskap om viktigheten av proteinnedbrytning. Ved å introdusere disse inhibitorene viste de at proteasomet er det viktigste stedet for proteinnedbrytning i normale celler, er kritisk for aktivering av inflammatoriske responser, og er kilden til de fleste antigenpeptider presentert på overflate MHC klasse 1-molekyler, noe som er kritisk i immunforsvar forsvar mot virus og kreft. Hans lange samarbeid med Ken Rock belyste denne prosessen ytterligere, identifiserte de unike egenskapene til proteasomene i immunvev og definerte rollene til cellulære peptidaser (spesielt ERAP1) i videre prosessering av proteasomprodukter slik at de passer inn i MHC klasse 1-molekyler. Viktigst, Goldbergs innsats startet utviklingen av selskapet av proteasomhemmere Bortezomib / Velcade, som brukes over hele verden til å behandle vanlig hematologisk kreft, myelomatose. Over 600 000 pasienter har nå blitt behandlet med proteasom-hemmer, som har forlenget levetiden og forbedret livskvaliteten.

Et annet område der Goldberg-laboratoriet har gitt store bidrag, gjelder de cellulære mekanismene for muskelatrofi. Hans laboratorium identifiserte først faktorer som undertrykker nedbrytning av muskelprotein (f.eks. Insulin) eller forbedrer det (f.eks. Ikke-bruk, kreftkakeksi), og viste deretter at forskjellige typer muskelavfall oppstår gjennom transkripsjon av et vanlig sett med atrofi-relaterte gener (atrogener ). De identifiserte også den kritiske transkripsjonsfaktoren som utløste dette atrofi-programmet (FoxO3) og belyste mekanismene som demonterer muskelenes kontraktile apparater under atrofi.

Utdanning og karriere av Dr. Alfred Goldberg

Goldberg ble født i 1942 i Providence, RI og ble uteksaminert fra Harvard College i 1963 Magna Cum Laude i biokjemiske vitenskaper (hvor han gjorde sin æresforskning i laboratoriet til James Watson). Deretter tilbrakte han et år som Churchill Scholar ved Cambridge University, hvor han studerte fysiologi, før han ble medisinstudent ved Harvard. Etter to år flyttet han til Harvard Graduate School og i 1968 mottok han doktorgrad i fysiologi for studier i laboratoriet til HM Goodman. Deretter begynte han på fakultetet ved Harvard Medical School og ble full professor i fysiologi i 1977 og siden 1993 professor i cellebiologi. Han hadde også besøkende professorater ved University of California (Berkeley) (1976), Institut Pasteur (Paris) (1995) og Cambridge University (St. Johns College) (2012).

Profesjonelle utmerkelser av Dr. Alfred Goldberg

• Medlem av American Academy of Arts & Sciences (2005)
• Medlem av National Academy of Medicine (2009)
• Medlem av National Academy of Sciences (2015)
• Fellow of the American Physiological Society (2015)
• Æres-DSc. Degree Watson School of Biology (Cold Spring Harbor Laboratory) (2009)
• Æresdc. Grad Maastricht University (Nederland) (2011)
• Æres-DSc. Grad University of Barcelona (Spania) (2014)
• Novartis-Drew University Award in Biochemical Science (med T. Maniatis og A. Varshavsky) (1998)
• Knobil-prisen for medisinsk forskning (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay-pris for bioteknologi og medisin (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert-prisen, Harvard Medical School (med J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012)
• Ernest Beutler-prisen for grunnleggende vitenskap, American Society of Hematology (2015)
• Passano-prisen for medisinsk forskning (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium til ære for Dr. Goldbergs «Banebrytende bidrag til muskelmetabolisme», Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium om «Protein Modification and Degradation» til ære for Dr. Goldbergs 65-årsdag, Chinese Academy of Medical Sciences (Beijing, 2007)

Familie

Siden 1970 har Prof Goldberg vært gift med Dr. Joan Helpern Goldberg, en lege (hematolog). De har to barn, Aaron Goldberg, en kjent jazzpianist, og Julie B. Goldberg, en programvareingeniør.

Innflytelsesrike publikasjoner av Dr. Alfred Goldberg

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Et løselig ATP-avhengig proteolytisk system som er ansvarlig for nedbrytningen av unormale proteiner i retikulocytter. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 Jan; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Produktet av lon (capR) genet i Escherichia coli er den ATP-avhengige proteasen, protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981 Aug; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L og Goldberg AL. ATP har to forskjellige roller i proteinnedbrytning i retikulocytter, en som krever og en uavhengig av ubiquitin. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA og Goldberg AL. Produksjon av unormale proteiner i E. coli stimulerer transkripsjon av lon og andre varmesjokkgener. Cell 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Demonstrasjon av to distinkte proteaser med høy molekylvekt i kaninretikulocytter, hvorav den ene nedbryter ubiquitinkonjugater. J Biol Chem. 1987 25. februar; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli inneholder en løselig ATP-avhengig protease (Ti) som er forskjellig fra protease La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 Aug; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferon og ekspresjon av MHC-gener regulerer peptidhydrolyse av proteasomer. Natur. 1993 16. september; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Hemmere av proteasomet blokkerer nedbrytningen av de fleste celleproteiner og generering av peptider presentert på MHC klasse I-molekyler. Celle. 1994 9. september; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL og Maniatis T. Ubiquitin-proteasomveien er nødvendig for behandling av NFkB1-forløperproteinet og aktivering av NF-kB. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Proteasomets funksjoner i antigenpresentasjon. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Nedbrytning av celleproteiner og generering av MHC klasse I-presenterte peptider. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
12. Goldberg AL. Utvikling av proteasomhemmere som forskningsverktøy og kreftmedisiner. J Cell Biol. 12. november 2012; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Struktur og funksjoner i 20S og 26S proteasomes. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Dokking av de proteasomale ATPases ‘karboksylterminer i 20S-proteasomens alfa-ring åpner porten for innføring av underlaget. Mol Cell. 2007 7. september; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP binder seg til proteasomale ATPaser i par med tydelige funksjonelle effekter, noe som innebærer en ordnet reaksjonssyklus. Celle. 18. februar 2011; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Mekanismer for muskelsvinn. Rollen til ubiquitin-proteasomveien. N Engl J Med. 1996 19. desember; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Flere typer skjelettmuskulær atrofi involverer et felles program for endringer i genuttrykk. FASEB J. 2004 Jan; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et al. Foxo-transkripsjonsfaktorer induserer atrofi-relatert ubiquitin ligase atrogin-1 og forårsaker skjelettmuskulær atrofi. Celle. 2004 30. april; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Muskelsvinn i sykdom: molekylære mekanismer og lovende terapier. Nat Rev Drug Discov. 2015 januar; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV og Goldberg, AL. cAMP-indusert fosforylering av 26S-proteasomet forbedrer funksjonen og nedbrytningen av feilfoldede proteiner. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29. des; 112 (52): E716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S Proteasomes aktiveres raskt av forskjellige hormoner og fysiologiske tilstander som øker cAMP og forårsaker Rpn6 fosforylering. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP via PKG aktiverer 26S proteasomer og forbedrer nedbrytning av proteiner, inkludert de som forårsaker nevrodegenerative sykdommer. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.