Kreftformer som øker kalsitoninnivået

Kalsitonin er et peptidhormon bestående av 32 aminosyrer som hovedsakelig produseres av de parafollikulære C-cellene (også kalt C-celler) i skjoldbruskkjertelen. Dets fysiologiske rolle hos mennesker er relativt begrenset sammenlignet med andre kalsiumregulerende hormoner, som for eksempel paratyreoideahormon (PTH) og vitamin D. Kalsitonin senker kalsiumnivået i blodet ved å hemme osteoklastmediert benresorpsjon og fremme utskillelse av kalsium via nyrene.

Hos friske voksne er serumkonsentrasjonene av kalsitonin generelt svært lave:

• Kvinner: vanligvis <5 pg/mL
• Menn: vanligvis <8–10 pg/mL
• Barn og nyfødte: naturlig høyere enn hos voksne.

Vedvarende forhøyede kalsitoninnivåer er en viktig biokjemisk markør for flere sykdommer, særlig medullært skjoldbruskkreft (MTC). Imidlertid kan også andre kreftformer øke kalsitoninnivåene gjennom ektopisk hormonproduksjon eller neuroendokrin differensiering.

Hvordan kreftformer øker kalsitoninnivået

Svulster øker kalsitoninnivået gjennom to hovedmekanismer.

1. Opprinnelse fra kalsitoninproduserende C-celler

Noen svulster oppstår direkte fra C-celler i skjoldbruskkjertelen, som normalt syntetiserer kalsitonin.

Eksempler på dette er:

• Medullært skjoldbruskkreft
• C-cellehyperplasi (premalign lesjon).

Disse svulstene produserer vanligvis ekstremt høye konsentrasjoner av kalsitonin.

2. Ektopisk kalsitoninproduksjon

Mange nevroendokrine svulster utvikler evnen til å uttrykke CALCA-genet, som normalt koder for kalsitonin i C-celler i skjoldbruskkjertelen. Disse svulstene produserer kalsitonin til tross for at de oppstår utenfor skjoldbruskkjertelen.

Eksempler inkluderer:

• Småcellet lungekreft
• Karsinoide svulster i lungene
• Neuroendokrine svulster i bukspyttkjertelen.

Kalsitoninnivåene er generelt lavere enn ved MTC, men kan av og til bli svært høye.

Kreftformer som øker kalsitoninnivået

1. Medullært skjoldbruskkreft (MTC)

Medullært skjoldbruskkreft er den viktigste og vanligste ondartede årsaken til markant forhøyet kalsitonin. Det utgjør omtrent 2–5 % av alle tilfeller av skjoldbruskkreft.

I motsetning til papillær eller follikulær skjoldbruskkreft utvikler MTC seg fra parafollikulære C-celler i skjoldbruskkjertelen, som normalt syntetiserer kalsitonin.

MTC utvikler seg fordi C-cellene gjennomgår en ondartet transformasjon.

De viktigste årsakene er:

• Sporadiske mutasjoner (ca. 75 %)
• Arvelige RET-genmutasjoner (ca. 25 %)
• Multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Familiært medullært skjoldbruskkreft.

Siden hver ondartet celle stammer fra en kalsitoninproduserende C-celle, fortsetter svulsten å produsere kalsitonin.

Når svulstbyrden øker, stiger antallet svulstceller, noe som fører til økt utskillelse av kalsitonin og høyere kalsitoninkonsentrasjoner i blodet.

Kalsitonin korrelerer svært godt med den totale svulstmassen.

Nesten alle klinisk signifikante tilfeller av medullær skjoldbruskkreft (MTC) produserer høye nivåer av kalsitonin. Studier viser at mer enn 95 % av pasientene har forhøyede kalsitoninnivåer før noen testing, og nesten alle pasienter har forhøyede nivåer etter stimuleringstest. I avansert stadium har omtrent 98 % til 100 % av tilfellene markant økte kalsitoninnivåer. På grunn av sin høye følsomhet regnes kalsitonin som den mest pålitelige tumormarkøren for påvisning og overvåking av MTC.

Typiske serumkonsentrasjoner av kalsitonin er:

Kalsitoninkonsentrasjonene hos enkelte pasienter overstiger 50 000 pg/mL.

2. Småcellet lungekreft (SCLC)

Småcellet lungekreft er et svært aggressivt neuroendokrin karsinom som vanligvis utvikler seg hos storrøykere.

De viktigste årsakene til denne kreftformen er:

• sigarettrøyking
• TP53-mutasjoner
• RB1-tap
• genomisk ustabilitet.

Småcellet lungekreft (SCLC) oppstår fra neuroendokrine celler i lungene. Disse ondartede cellene kan aktivere gener som er ansvarlige for produksjonen av peptidhormoner, blant annet:

• kalsitonin
• ACTH
• ADH
• gastrinfrigivende peptid.

Blant SCLC-pasienter har omtrent 10–30 % forhøyet kalsitoninnivå, og bare et mindretall utvikler markant forhøyede nivåer.

Hos disse pasientene er det hyppigst rapporterte konsentrasjonsområdet for kalsitonin 20–300 pg/mL; området 500–2 000 pg/mL rapporteres sporadisk. Verdier som overstiger flere tusen pg/mL er sjeldne.

3. Karcinoide svulster i lungene

Karcinoider i lungene er veldifferensierte nevroendokrine svulster som oppstår fra nevroendokrine celler i bronkiene. De klassifiseres som typiske karcinoider og atypiske karcinoider.

Karsinoide svulster i lungene oppstår som følge av proliferasjon av nevroendokrine celler drevet av ervervede genetiske forandringer. De fleste svulster oppstår sporadisk, selv om et mindretall er assosiert med arvelige syndromer som MEN1.

Neuroendokrine celler i bronkiene kan uttrykke peptidhormoner. Noen svulster aktiverer uttrykket av kalsitoningenet og utskiller kalsitonin.

Utskillelse av kalsitonin er imidlertid uvanlig. Publiserte studier tyder på at kun 5–15 % av tilfellene har forhøyede kalsitoninnivåer.

Hos disse pasientene er kalsitoninnivået vanligvis 20–300 pg/mL, og i enkelte tilfeller 500–1 500 pg/mL. I sjeldne tilfeller overstiger kalsitoninnivået 2 000 pg/mL.

4. Neuroendokrine svulster i bukspyttkjertelen (PanNET)

Neuroendokrine svulster i bukspyttkjertelen har sitt utspring i bukspyttkjertelens endokrine celler. De fleste av disse svulstene produserer hormoner som insulin, glukagon, gastrin eller vasoaktivt intestinalpeptid (VIP), og noen produserer også kalsitonin.

Disse svulstene skyldes ervervede mutasjoner som påvirker cellenes vekstveier. En undergruppe forekommer ved arvelige sykdommer som MEN1.

Neuroendokrine svulstceller kan uttrykke CALCA-genet på en unormal måte og syntetisere kalsitonin. Noen svulster produserer flere peptidhormoner samtidig.

Produksjon av kalsitonin er imidlertid sjelden: omtrent 5 % av de neuroendokrine svulstene i bukspyttkjertelen produserer klinisk signifikant mengde kalsitonin. I disse tilfellene er kalsitoninnivået vanligvis 50–500 pg/mL. Noen metastatiske svulster fører til at kalsitoninnivået stiger til 1 000–5 000 pg/mL.

5. Neuroendokrine svulster i mage-tarmkanalen

Disse svulstene oppstår fra nevroendokrine celler i hele mage-tarmkanalen. De kan forekomme i mage, tynntarm, blindtarm, tykktarm og endetarm.

I 1–5 % av alle tilfeller kan nevroendokrine svulster i mage-tarmkanalen produsere kalsitonin. Kalsitoninnivået er vanligvis 20–300 pg/mL, noen ganger over 1 000 pg/mL.

6. Feokromocytom

Feokromocytom er en nevroendokrin svulst som oppstår i kromaffincellene i binyremargen.

Disse svulstene utskiller vanligvis katekolaminer, men i sjeldne tilfeller produserer noen svulster kalsitonin.

7. Andre typer kreft

I sjeldne tilfeller er det rapportert om forhøyede kalsitoninnivåer hos personer med brystkreft, prostatakreft, nyrecellekreft, eggstokkreft, livmorhalskreft eller nevroendokrine svulster i thymus.

I disse tilfellene ligger kalsitoninnivået vanligvis mellom 20 og 200 pg/mL.