Mutasjon hjelper koronavirus med å unngå antistoffer

Mens COVID-19-viruset utvikler seg relativt sakte, har noen nyere mutasjoner hatt en betydelig innvirkning. Flere av disse mutasjonene har vært i det reseptorbindende domenet i virusets piggprotein – den delen som lar viruset binde seg til humane celler. Et internasjonalt forskerteam har studert en av mutasjonene, og funnet ut at det i laboratorietester lar viruset unndra seg deler av immunforsvaret mens det holder på infeksiøsiteten til tidligere stammer. Mens det gjelder, er det ingen bevis for at mutasjonen lar viruset fullstendig unnslippe kontrollen av immunsystemet. Imidlertid betyr det at fremtidige terapier må ta hensyn til de økte sjansene for motstand.

Et internasjonalt team av forskere har karakterisert effekten og molekylære mekanismer av en aminosyreendring i SARS-CoV-2 Spike-proteinet N439K. Virus med denne mutasjonen er både vanlige og sprer seg raskt over hele kloden. Den fagfellevurderte versjonen av studien vises 28. januar i tidsskriftet Celle.

Etterforskere fant at virus som bærer denne mutasjonen ligner villtypeviruset i sin virulens og spredningsevne, men kan binde seg sterkere til den humane angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2) reseptoren. Det er viktig at forskere viser at denne mutasjonen gir motstand mot noen individs serumantistoffer og mot mange nøytraliserende monoklonale antistoffer, inkludert en som er en del av en behandling som er godkjent for nødbruk av US Food and Drug Administration.

«Dette betyr at viruset har mange måter å endre det immundominerende domenet for å unngå immunitet, samtidig som det beholder evnen til å infisere og forårsake sykdom,» sier seniorforfatter Gyorgy Snell, seniordirektør for strukturell biologi ved Vir Biotechnology. «Et betydelig funn fra denne artikkelen er graden av variabilitet som finnes i det immunodominante reseptorbindingsmotivet (RBM) på piggproteinet.»

Selv om den nylig oppståtte britiske varianten, B.1.1.7, og den sørafrikanske varianten, B.1.351, har fått mer oppmerksomhet til dags dato, er N439K-mutasjonen den nest vanligste i reseptorbindingsdomenet (RBD). N439K-mutasjonen ble først oppdaget i Skottland i mars 2020, og siden den gang har en annen avstamning (B.1.258) uavhengig dukket opp i andre europeiske land, som innen januar 2021 ble oppdaget i mer enn 30 land over hele verden.

Cellestudien rapporterer også røntgenkrystallstrukturen til N439K RBD. «Vår strukturelle analyse viser at denne nye mutasjonen introduserer en ekstra interaksjon mellom viruset og ACE2-reseptoren,» sier Snell. “En enkelt aminosyreendring (asparagin til lysin) muliggjør dannelse av et nytt kontaktpunkt med ACE2-reseptoren, i tråd med den målte dobbelte økningen i bindingsaffinitet. Derfor forbedrer mutasjonen både interaksjonen med viral reseptor ACE2 og unngår antistoffmediert immunitet. «

Når forskere først fant ut at N439K-mutasjonen ikke endret virusreplikasjon, studerte de om det tillot unndragelse av antistoffmediert immunitet ved å analysere bindingen av mer enn 440 polyklonale sera-prøver og mer enn 140 monoklonale antistoffer fra pasienter som ble gjenvunnet. De fant at binding av en andel av både monoklonale antistoffer og serumprøver ble betydelig redusert av N439K. Det er viktig at N439K-mutasjonen tillot pseudovirus å motstå nøytralisering av et monoklonalt antistoff som er godkjent av FDA for nødbruk som en del av en to-antistoff-cocktail. En vei rundt dette problemet, sier forskere, kan være bruk av antistoffer som er målrettet mot svært konserverte steder på RBD. «Viruset utvikler seg på flere fronter for å prøve å unngå antistoffresponsen,» sier Snell.

Han bemerker at en av utfordringene med å studere SARS-CoV-2-varianter er den begrensede mengden sekvensering som for øyeblikket blir gjort: mer enn 90 millioner tilfeller av COVID-19 er registrert, og bare om lag 350 000 virusvarianter er blitt sekvensert. «Det er bare 0,4% – bare toppen av isfjellet,» sier han. «Dette understreker behovet for bred overvåking, en detaljert forståelse av de molekylære mekanismene til mutasjonene, og for utvikling av terapier med høy barriere mot motstand mot varianter som sirkulerer i dag og de som vil dukke opp i fremtiden.»

###

Denne studien ble utført i samarbeid med professorene Emma Thomson, David Robertson, og teamene deres ved MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research, med bidrag fra flere flere forskningsgrupper og COG-UK Consortium.