Arvelig ikke-polypose kolorektal kreft

Arvelig ikke-polypose kolorektal kreft (HNPCC), også kalt Lynch syndrom, er en autosomal dominerende genetisk tilstand som er assosiert med høy risiko for tykktarmskreft, så vel som andre kreftformer, inkludert endometriecancer (nest vanligste), eggstokk, mage, tynntarm, hepatobiliary tract, øvre urinveier, hjerne og hud. Den økte risikoen for disse kreftformene skyldes arvelige mutasjoner som svekker reparasjon av DNA-misforhold. Det er en type kreftsyndrom.

Symptomer på Lynch syndrom

Risiko for kreft

Livstidsrisiko og gjennomsnittsalder ved diagnose for kreft forbundet med Lynch syndrom

I tillegg til krefttypene som er funnet i diagrammet ovenfor, er det forstått at Lynch syndrom også bidrar til økt risiko for tynntarmskreft, kreft i bukspyttkjertelen, urin / nyrebekkenkreft, galdeveiskreft, hjernekreft og talgsvulster. Økt risiko for prostatakreft og brystkreft har også vært assosiert med Lynch syndrom, selv om dette forholdet ikke er helt forstått.

To tredjedeler av tykktarmskreft forekommer i den proksimale tykktarmen, og vanlige tegn og symptomer inkluderer blod i avføringen, diaré eller forstoppelse og utilsiktet vekttap. Gjennomsnittsalderen for kolorektal kreftdiagnose er 44 for familiemedlemmer som oppfyller Amsterdam-kriteriene. Gjennomsnittsalderen for diagnose av livmorkreft er ca 46 år. Blant kvinner med HNPCC som har både tykktarms- og endometriecancer, er omtrent halvparten først tilstede med endometriecancer, noe som gjør endometriecancer til den vanligste vaktpostkreft i Lynch syndrom. Det vanligste symptomet på kreft i endometrie er unormal vaginal blødning. I HNPCC er gjennomsnittsalderen for diagnose av magekreft 56 år med tarm-adenokarsinom som den mest rapporterte patologien. HNPCC-assosierte eggstokkreft har en gjennomsnittsalder på diagnose på 42,5 år gammel; Omtrent 30% får diagnosen før fylte 40 år.

Det er funnet betydelig variasjon i kreftfrekvensen avhengig av den involverte mutasjonen. Inntil 75 år var risikoen for kolorektal kreft, endometriecancer, eggstokkreft, øvre gastrointestinale (gastrisk, duodenal, gallegang eller bukspyttkjertel), kreft i urinveiene, prostatakreft og hjernesvulster som følger: for MLH1-mutasjoner var risikoen var henholdsvis 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% og 1%; for MSH2-mutasjoner var risikoen henholdsvis 57%, 17%, 10%, 25%, 32% og 5%; for MSH6-mutasjoner var risikoen henholdsvis 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% og 1%.

Genetikk

HNPCC er arvet på en autosomal dominerende måte. Kjennetegnet for HNPCC er mangelfull reparasjon av DNA-misforhold, som forårsaker en forhøyet hastighet på enkelt nukleotidendringer og mikrosatellitt ustabilitet, også kjent som MSI-H (H er «høy»). MSI kan identifiseres i kreftprøver i patologilaboratoriet. De fleste tilfeller resulterer i endringer i lengden på dinukleotid-repetisjoner av nukleobasene cytosin og adenin (sekvens: CACACACACA …).

De 4 hovedgenene som er involvert i HNPCC koder normalt for at proteiner som danner dimerer skal fungere:

1. MLH1-protein dimeriseres med PMS2-protein for å danne MutLa, som koordinerer bindingen av andre proteiner som er involvert i feilparring som DNA-helikase, enkeltstrenget DNA-bindingsprotein (RPA) og DNA-polymeraser.
2. MSH2-protein dimeriseres med MSH6-protein, som identifiserer feilparringer via en glidende klemmemodell, et protein for skanning etter feil.

Nedskrivningen av begge genene for proteindimeren forringer proteinfunksjonen. Disse 4 genene er involvert i feilkorreksjon (mismatch repair), så dysfunksjon av genene kan føre til manglende evne til å fikse DNA-replikasjonsfeil og forårsake HNPCC. HNPCC er kjent for å være assosiert med andre mutasjoner i gener involvert i DNA-mismatchreparasjonsveien:

De fleste med HNPCC arver tilstanden fra en forelder. På grunn av ufullstendig penetrasjon, variabel alder for kreftdiagnose, kreftrisikoreduksjon eller tidlig død, har ikke alle mennesker med en HNPCC-genmutasjon en forelder som hadde kreft. Noen mennesker utvikler HNPCC de-novo i en ny generasjon uten å arve genet. Disse menneskene blir ofte bare identifisert etter å ha utviklet en tykktarmskreft i livet. Foreldre med HNPCC har 50% sjanse for å overføre den genetiske mutasjonen til hvert barn. Det er også viktig å merke seg at skadelig mutasjon i et av MMR-gener alene ikke er tilstrekkelig til å forårsake kreft, men at det må forekomme ytterligere mutasjoner i andre tumorundertrykkende gener.

Diagnose av Lynch syndrom

En diagnose av Lynch syndrom påføres mennesker med en kimlinjed DNA-mutasjon i et av MMR-genene (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) eller EPCAM-genet, identifisert ved genetisk testing. Kandidater til bakteriell genetisk testing kan identifiseres ved kliniske kriterier som Amsterdam Clinical Criteria og Bethesda Guidelines, eller gjennom tumoranalyse ved immunhistokjemi (IHC), eller mikrosatellittinstabilitet (MSI) -testing. I USA anbefaler profesjonelle samfunn å teste hver tykktarmskreft for MSI eller IHC som screening for Lynch syndrom, men dette utføres ikke alltid på grunn av kostnads- og ressursbegrensninger. Genetisk testing er kommersielt tilgjengelig og består av en blodprøve.

Immunhistokjemi

Immunohistochemistry (IHC) er en metode som kan brukes til å oppdage unormal mismatch reparasjon (MMR) proteinuttrykk i svulster som er assosiert med Lynch syndrom. Selv om det ikke er diagnostisk for et Lynch-syndrom, kan det spille en rolle i å identifisere personer som burde ha kimlinjetesting. To metoder for implementering av IHC-testing inkluderer aldersbasert testing og universell testing for alle mennesker. For tiden er det ingen utbredt enighet om hvilken screeningmetode som skal brukes. Aldersbasert testing for IHC har blitt foreslått delvis på grunn av kostnads-nytte-analyser, mens universell testing for alle mennesker med kolorektal kreft sikrer at personer med Lynch syndrom ikke blir savnet. For å takle kostnadene prøver forskere å forutsi MSI eller IHC direkte fra hvordan svulsten ser ut under mikroskopet, uten å gjøre noen molekylær testing.

Mikrosatellitt ustabilitet

Mutasjoner i DNA-mismatch-reparasjonssystemer kan føre til vanskeligheter med å overføre regioner i DNA som inneholder gjentatte mønstre av to eller tre nukleotider (mikrosatellitter), ellers kjent som mikrosatellittinstabilitet (MSI). MSI identifiseres gjennom DNA-ekstraksjon fra både en tumorvevsprøve og en normal vevsprøve etterfulgt av PCR-analyse av mikrosatellittregioner. MSI-analyse kan brukes til å identifisere personer som kan ha Lynch syndrom og lede dem for videre testing.

Klassifisering

Tre hovedgrupper av MSI-H (mikrosatellitt ustabilitet – MSI) kreft kan gjenkjennes ved histopatologiske kriterier:

• høyresidige dårlig differensierte kreftformer
• høyresidig slimhinnekreft
• adenokarsinomer hvor som helst som viser et målbart nivå av intraepitelial lymfocytt (TIL)

De histopatologiske kriteriene er ikke følsomme nok til å oppdage MSI fra histologi, men forskere prøver å bruke kunstig intelligens til å forutsi MSI fra histologi.

I tillegg kan HNPCC deles inn i Lynch syndrom I (familiær tykktarmskreft) og Lynch syndrom II (HNPCC assosiert med andre kreftformer i mage-tarmkanalen eller reproduksjonssystemet).

Forebygging

Screening test

Genrådgivning og genetisk testing anbefales for familier som oppfyller Amsterdam-kriteriene, helst før utbruddet av tykktarmskreft.

Tykktarmskreft

Koloskopier anbefales som en forebyggende overvåkingsmetode for personer som har Lynch syndrom, eller LS-assosierte gener. Spesielt anbefales det at koloskopier begynner i alderen 20-25 for MLH1- og MSH2-mutasjonsbærere og 35 år for MSH6- og PMS2-mutasjonsbærere. Kolonoskopisk overvåking bør deretter utføres med 1-2 års mellomrom for pasienter med Lynch syndrom.

Endometrie / eggstokkreft

En transvaginal ultralyd med eller uten endometriebiopsi anbefales årlig for screening av eggstokkreft og endometriumkreft. For kvinner med Lynch-syndrom kan en årlig CA-125 blodprøve brukes til å undersøke for eggstokkreft, men det er begrensede data om effekten av denne testen for å redusere dødeligheten.

Andre kreftformer

Det er også strategier for å oppdage andre kreftformer tidlig eller redusere sjansene for å utvikle dem som personer med Lynch syndrom kan diskutere med legen sin, men effektiviteten er ikke klar. Disse alternativene inkluderer:

• Øvre endoskopier for å oppdage kreft i mage og tynntarm hvert 3.-5. År, tidligst fra 30 år (helst i forskningsmiljø)
• Årlig urinanalyse for å oppdage blærekreft, tidligst fra 30 år (helst i forskningsmiljø)
• Årlige fysiske og nevrologiske undersøkelser for å oppdage kreft i sentralnervesystemet (hjerne eller ryggmarg), tidligst fra 25 år

Amsterdam-kriterier

Følgende er Amsterdam-kriteriene for å identifisere høyrisikokandidater for molekylær genetisk testing:

Amsterdam I-kriterier (alle punktpunkter må oppfylles):

• Tre eller flere familiemedlemmer med en bekreftet diagnose av kolorektal kreft, hvorav den ene er første grad (foreldre, barn, søsken) slektning av de to andre
• To påfølgende berørte generasjoner
• En eller flere tykktarmskreft diagnostisert under 50 år
• Familial adenomatøs polypose (FAP) er ekskludert

Amsterdam II-kriteriene ble utviklet i 1999 og forbedret diagnostisk følsomhet for Lynch syndrom ved å inkludere kreft i endometrium, tynntarm, urinleder og nyrebekken.

Amsterdam Criteria II (alle punktene må oppfylles):

• Tre eller flere familiemedlemmer med HNPCC-relatert kreft, hvorav den ene er førstegrads slektning av de to andre
• To påfølgende berørte generasjoner
• En eller flere av de HNPCC-relaterte kreftene diagnostisert under 50 år
• Familial adenomatøs polypose (FAP) er ekskludert

Kirurgi

Forebyggende hysterektomi og salpingo-ooforektomi (fjerning av livmoren, egglederne og eggstokkene for å forhindre at kreft utvikler seg) kan utføres før eggstokkreft eller endometriecancer utvikler seg.

Behandling av Lynch syndrom

Kirurgi er fortsatt frontlinjebehandling for HNPCC. Pasienter med Lynch syndrom som utvikler kolorektal kreft kan behandles med enten delvis kolektomi eller total kolektomi med ileorektal anastomose. På grunn av økt risiko for kolorektal kreft etter delvis kolektomi og lignende livskvalitet etter begge operasjonene, kan en total kolektomi være en foretrukket behandling for HNPCC, spesielt hos yngre pasienter.

Det er en pågående kontrovers over fordelen med 5-fluorouracil-baserte adjuverende behandlinger for HNPCC-relaterte kolorektale svulster, spesielt de i trinn I og II.

• Anti-PD-1 antistoffbehandling kan være effektiv.

Sjekkpunktblokkade med anti-PD-1-terapi er nå foretrukket førstelinjebehandling for avansert mikrosatellitt-ustabilitet – høy kolorektal kreft.